Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 26, N° 2  - février 2002
pp. 136-145
Doi : GCB-02-2002-26-2-0399-8320-101019-ART4
Foie et syndromes myéloprolifératifs
 

Thierry Lavabre-Bertrand [1], Éric Jourdan [2], Jean Paul Bureau [1], Pierre Blanc [3]
[1]  Laboratoire de Cytologie et Histologie, Faculté de Médecine de Montpellier-Nîmes
[2]  Service de Médecine Interne B, Hôpital Carémeau, C.H.U., Nîmes
[3]  Service d'Hépato-gastroentérologie, C.H.U., Montpellier.

Tirés à part : T. LAVABRE-BERTRAND [1]

[1]  Laboratoire de Cytologie et Histologie, Faculté de Médecine, avenue Kennedy, 30900 Nîmes. E-mail :

Le concept de syndrome myéloprolifératif a été défini par Dameshek en 1951, dans un éditorial demeuré célèbre : « Some speculations on the myeloproliferative syndromes » [1]. Il s'agissait de regrouper des entités hématologiques caractérisées par une augmentation simultanée de plusieurs lignées sanguines. Le terme de syndrome myéloprolifératif a été vite restreint à des affections primitives et chroniques de la moelle, marquées par une production augmentée d'une ou de plusieurs lignées myéloïdes. Cette définition exclut donc les leucémies aiguës où la prolifération anormale se limite à une population blastique dont le programme de différenciation est bloqué à un stade très immature, et les syndromes myélodysplasiques où la maturation persiste mais avec blocage de la différenciation et avortement intramédullaire aboutissant à une pancytopénie. Selon la lignée qui prolifère préférentiellement, il faut distinguer au sein des syndromes myéloprolifératifs la polyglobulie essentielle ou maladie de Vaquez avec une prédominance de prolifération érythroblastique, la leucémie myéloïde chronique avec une prolifération surtout granuleuse, la thrombocytémie essentielle avec une prolifération mégacaryocytaire prédominante et la splénomégalie myéloïde ou ostéomyélofibrose primitive qui correspond à une prolifération d'un clone myéloïde stimulant une intense prolifération fibroblastique réactionnelle dans la moelle. A côté de ces tableaux bien tranchés, il existe des syndromes myéloprolifératifs dits mixtes où la prolifération est plus globale. On ne parlera pas ici d'entités particulières qui par certains côtés rejoignent les syndromes myéloprolifératifs : leucémie myélomonocytaire chronique, syndrome hyperéosinophilique, mastocytoses systémiques, « leucémies à neutrophiles » ou « leucémies à basophiles ».

Les différents syndromes myéloprolifératifs ont deux grandes particularités communes. D'une part, ils s'accompagnent fréquemment d'une hématopoïèse extra-médullaire, principalement hépatique et splénique, correspondant à ce qui a été décrit de façon un peu abusive comme « un retour à une hématopoïèse de type foetal ». D'autre part, ils se compliquent fréquemment d'accidents thrombotiques ou hémorragiques. Les conséquences hépatiques de ces anomalies hématopoïétiques justifient l'intérêt de la présente revue, au cours de laquelle seront successivement envisagées des données générales sur les différents syndromes myéloprolifératifs, et les manifestations hépatiques des syndromes myéloprolifératifs.

Les différents syndromes myéloprolifératifs

D'abord énoncé en fonction de données cliniques et biologiques simples, le concept de syndrome myéloprolifératif a vu sa justesse et sa fécondité confirmées par les données physiopathologiques et thérapeutiques acquises par la suite.

Physiopathologie

Un certain nombre de résultats sont maintenant bien admis [2].

Les syndromes myéloprolifératifs sont des affections clonales

Ceci a été initialement démontré dans la maladie de Vaquez. Chez des femmes atteintes de cette maladie et hétérozygotes pour le gène de la glucose 6 phosphate déshydrogénase, porté par le chromosome X, tous les globules rouges circulants portent la même isoenzyme, alors que les deux isoenzymes sont exprimées dans les populations de fibroblastes et de lymphocytes [3]. Des conclusions analogues, sur les mêmes arguments, ont été portées dans les autres syndromes myéloprolifératifs. Les données cytogénétiques vont dans le même sens. Cette nature clonale des syndromes myéloprolifératifs n'a été contestée que dans certains cas de thrombocytémie essentielle [4]. Il semble en fait davantage s'agir là d'un problème de diagnostic différentiel parfois délicat que d'une vraie remise en cause du principe de clonalité. Celui-ci n'a d'ailleurs pas valeur de critère absolu de malignité, puisqu'une hématopoïèse monoclonale a pu être mise en évidence chez des femmes âgées normales [5].

L'événement transformant touche une cellule souche hématopoïétique très immature

Ceci explique la fréquente augmentation simultanée de plusieurs lignées. Dans la leucémie myéloïde chronique, le chromosome Philadelphie caractéristique est trouvé dans la lignée granuleuse, mais aussi dans les érythroblastes, dans les mégacaryocytes et les lymphocytes B, mais ni dans les lymphocytes T (sauf de rares cas), ni dans les fibroblastes [6] [7].

Le clone anormal inhibe l'hématopoïèse normale

Au cours de la leucémie myéloïde chronique, le chromosome Philadelphie est habituellement présent au moment du diagnostic dans 100 % des cellules myéloïdes circulantes, situation qui persiste même sous traitement cytostatique conventionnel, tel l'hydroxyurée. Mise à part la greffe de progéniteurs hématopoïétiques ou les chimiothérapies aplasiantes, ce n'est que sous interféron ou STI 571 que l'on peut voir réapparaître une proportion notable de clones normaux [8]. Des résultats similaires ont été décrits dans les autres syndromes myéloprolifératifs lorsqu'un marqueur du clone malin était disponible.

Le clone anormal prolifère exagérément

Deux types de mécanisme peuvent entrer en jeu. Il peut s'agir de la formation d'un gène anormal suite à des phénomènes de translocation. C'est le cas de la leucémie myéloïde chronique, avec fusion de l'oncogène abl avec le gène bcr , la protéine codée par ce gène de fusion ayant une activité tyrosine kinase. Il peut s'agir aussi d'une hypersensibilité aux facteurs de régulation. C'est le cas de la maladie de Vaquez où les progéniteurs érythroblastiques appartenant au clone malin sont hypersensibles à l'éryhropoïétine. En cas de maladie de Vaquez, la culture in vitro des progéniteurs érythroblastiques en présence de concentrations croissantes d'érythropoïétine met en évidence deux types de colonies : celles qui appartiennent au clone malin, qui poussent à de très faibles concentrations, voire spontanément, et les colonies normales qui ne poussent qu'à des concentrations beaucoup plus fortes [9]. Cette hypersensibilité vis-à-vis de l'érythropoïétine pourrait en fait être intriquée à une hypersensibilité à l'IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) [10], et/ou aux facteurs de croissance myéloïdes [11].

Le clone anormal tend à se développer spontanément en dehors de la moelle

C'est surtout le fait de la splénomégalie myéloïde, où la métaplasie myéloïde hépato-splénique est quasi-constante. Elle l'est beaucoup moins et elle est en général tardive dans la maladie de Vaquez [12], mais beaucoup plus précoce et fréquente au cours de la leucémie myéloïde chronique [13]. L'absence de parallélisme entre l'intensité de la fibrose médullaire et l'importance de la splénomégalie au cours de l'ostéomyélofibrose primitive plaide entre autres arguments contre l'hypothèse d'une métaplasie hépato-splénique purement vicariante, cherchant à suppléer le fonctionnement défectueux d'une moelle étouffée par la fibrose. Il faut surtout y voir une expansion globale du tissu hématopoïétique. Dans le foie, la métaplasie siège habituellement dans les sinusoïdes. Elle pourrait s'expliquer par la synthèse de thrombopoïétine par les cellules vasculaires hépatiques, qui seraient elles-mêmes sous la dépendance de cette hormone [14]. Outre la prolifération extra-médullaire hépato-splénique, des foyers d'hématopoïèse ectopiques ont été décrits, parfois sous forme tumorale compressive, en situation épidurale [15], péritonéale, digestive [16], pleuro-péricardique, ganglionnaire ou thymique [17]. C'est surtout le fait des ostéomyélofibroses primitives.

Le clone anormal est le siège d'une maturation anormale, notamment de la lignée mégacaryocytaire

Les mégacaryocytes dans l'ostéomyélofibrose primitive sont souvent dystrophiques [18]et la composition de leurs granules et notamment des granules α est anormale [19]. Ceci a deux conséquences. Il existe fréquemment une thrombocytopathie, c'est-à-dire un blocage plus ou moins net du fonctionnement plaquettaire, augmentant le risque hémorragique mais aussi thrombotique par libération excessive de substances thrombogènes [20] [21] [22]. Il existe également une libération accrue de médiateurs d'origine mégacaryocytaire, puissants stimulants des fibroblastes, favorisant ainsi l'apparition d'une myélofibrose [23].

Une myélofibrose s'observe fréquemment

Cette fibrose est réactionnelle et les fibroblastes qui la produisent ne font pas partie du clone myéloprolifératif [24]. Elle est bien sûr au premier plan au cours de l'ostéomyélofibrose primitive au point de masquer le clone anormal lui-même. Elle peut s'observer en cours d'évolution dans les autres syndromes myéloprolifératifs, bien qu'elle soit rare et en tout cas discrète au cours de la thrombocytémie essentielle. Sa genèse semble en grande partie liée à une stimulation excessive des fibroblastes par les cellules myéloïdes et notamment les mégacaryocytes médullaires, les médiateurs impliqués étant le TGF-ß , le PDGF ( Platelet derived growth factor ), l' EGF ( Epidermal growth factor ), le bFGF ( basic fibroblast growth factor ), la calmoduline [25] [26], et peut-être la thrombopoïétine [27].

On note fréquemment une dérive clonale et une transformation en leucémie aiguë terminale

Cette dérive clonale est évidente quand s'additionnent progressivement des anomalies cytogénétiques. Cette évolution cytogénétique précède souvent mais non obligatoirement une transformation en leucémie aiguë.

Fréquence et étiologie

L'incidence de nouveaux cas de maladie de Vaquez est estimée à 1 à 3 nouveaux cas par million et par an. L'âge médian au diagnostic est d'environ 65 ans. La fréquence de la thrombocytémie essentielle est identique, l'âge de survenue est de l'ordre de 60 ans, mais les cas plus précoces ne sont pas exceptionnels : 10 à 25 % de nouveaux cas touchent des sujets de moins de 40 ans. La leucémie myéloïde chronique a une incidence évaluée à 1 nouveau cas pour 100 000 par an. La fréquence culmine à 40-50 ans, mais l'atteinte de sujets nettement plus jeunes est fréquente. Quant à l'ostéomyélofibrose primitive, sa fréquence est estimée au 1/5 e de celle de la leucémie myéloïde chronique. Les sujets touchés ont en règle plus de 50 ans [17] [28] [29] [30] [31] [32].

En ce qui concerne l'étiologie, peu de choses sont connues. Certains facteurs déclenchants, benzène, radiations ionisantes, sont classiquement admis pour la leucémie myéloïde chronique. Ils sont plus controversés pour les autres syndromes myéloprolifératifs.

Il y a des cas exceptionnels mais indiscutables de syndromes myéloprolifératifs familiaux, qui voient la succession sur plusieurs générations d'une même famille de cas de syndromes myéloprolifératifs, non toujours de même type d'ailleurs [33]. Il s'agit d'un domaine actuellement très exploré, notamment dans le cadre d'une étude multicentrique française.

Clinique

Les circonstances de diagnostic sont variables [17] [28] [29] [30] [31] [32]. Elles sont généralement liées à l'augmentation d'une lignée, érythrose majeure des polyglobulies, par exemple. Les manifestations thrombotiques et hémorragiques inaugurales sont fréquentes, liées à l'hyperviscosité donc à la stase, à la thrombocytose qui accroît le risque thrombotique et à la thrombocytopathie, qui s'accompagne à la fois d'un blocage des fonctions plaquettaires et de la libération anormale de médiateurs thrombogènes.

Le principal signe clinique évocateur est la splénomégalie. Elle expose à des risques particuliers : infarctus, rupture traumatique voire spontanée. Une splénomégalie très volumineuse entraîne en outre une hypervolémie plasmatique et une hémodilution. Ceci est particulièrement net dans l'ostéomyélofibrose primitive, ce qui a pour conséquence, outre une fausse anémie par hémodilution, un risque cardio-vasculaire important chez ces sujets âgés. Une hépatomégalie est souvent associée. Le prurit féroce, surtout au contact de l'eau, est très évocateur d'une maladie de Vaquez.

Biologie

Sur l'hémogramme, on note l'augmentation d'une ou de plusieurs lignées, prédominant sur l'une d'entre elles [17] [28] [29] [30] [31] [32]. Il est également habituel de trouver une myélémie, une discrète éosinophilie voire une légère basophilie.

Le myélogramme montre en général une hyperplasie, plus ou moins masquée par l'hémodilution.

La biopsie ostéo-médullaire permet en général d'affirmer une nette hyperplasie souvent globale de la moelle, avec diminution relative du nombre d'adipocytes. Cette hyperplasie prédomine sur une lignée. Une discrète fibrose peut être vue dès ce stade, mais elle est rarement nette, sauf dans l'ostéomyélofibrose primitive.

Le score des phosphatases alcalines leucocytaires, évalué sur frottis de sang natif, est augmenté dans tous les syndromes myéloprolifératifs sauf dans la leucémie myéloïde chronique où il est effondré. C'est un examen utile, mais peu sensible. La vitaminémie B12 est augmentée.

Des anomalies cytogénétiques clonales sont possibles dès ce stade. Elles sont quasi-constantes dans la leucémie myéloïde chronique (chromosome Philadelphie), avec détection du gène hybride bcr/abl en RT-PCR. Dans les autres syndromes myéloprolifératifs, il n'existe pas d'anomalie cytogénétique pathognomonique [34].

Diagnostic positif et différentiel

Ces données communes doivent être nuancées selon le syndrome myéloprolifératif.

Le Polycythemia Vera Study Group a proposé des critères diagnostiques pour la maladie de Vaquez [35](tableau I). Ces critères sont en fait nécessaires pour la constitution de grandes séries homogènes ; ils ne dispensent pas d'un raisonnement logique pour poser un diagnostic dans un cas précis. Le diagnostic de maladie de Vaquez se pose en trois étapes : affirmer l'authenticité de la polyglobulie par une mesure isotopique de la volémie, ce qui élimine les fausses polyglobulies liées à une forte microcytose ou par hémo-concentration ; éliminer les principales causes de polyglobulie secondaire , principalement respiratoires et rénales par une étude fonctionnelle respiratoire et un bilan tumoral rénal au moins échographique, sans préjudice de la recherche d'autres causes (cardiopathie cyanogène, hémoglobinopathie familiale...) en fonction des données de l'interrogatoire et de l'examen clinique, le dosage d'érythropoïétine étant utile mais non formellement discriminant ; affirmer le syndrome myéloprolifératif sur les données de l'hémogramme, de la biopsie ostéo-médullaire, des phosphatases alcalines leucocytaires, de la vitaminémie B12 ou des transcobalamines, voire par la mise en évidence d'une hypersensibilité in vitro des progéniteurs érythroblastiques à l'érythropoïétine.

Des critères diagnostiques ont été également proposés pour la thrombocytémie essentielle par le Polycythemia Vera Study Group [36]et le Thrombocythemia Vera Study Group [35](tableaux IIet III). Le diagnostic des thrombocytémies essentielles devra en fait éliminer une carence martiale, un syndrome paranéoplasique ou un syndrome inflammatoire, surtout si la thrombocytose est modérée. La splénectomie entraîne une nette thrombocytose qui s'atténue habituellement en quelques mois.

Le diagnostic de leucémie myéloïde chronique pourra se baser sur une forte hyperleucocytose, un score des phosphatases alcalines leucocytaires effondré et surtout sur les données cytogénétiques et de biologie moléculaire qui sont caractéristiques. Le diagnostic différentiel se fera, outre les autres syndromes myéloprolifératifs, avec les grands syndromes inflammatoires et les réactions leucémoïdes médullaires notamment sur métastase.

L'ostéomyélobifrose primitive est de diagnostic simple sur la biopsie ostéomédullaire. Son caractère primitif ne peut être stricto sensu affirmé qu'une fois éliminés les autres syndromes myéloprolifératifs.

Traitement

Les données suivantes ne concerneront pas les ostéomyélofibroses primitives, de traitement difficile et discuté : la place des cytostatiques y est modeste, étant donné la fragilité de l'hématopoïèse médullaire ; la splénectomie, longtemps déconseillée, paraît retrouver une certaine place. Il s'agit de toutes façons d'indications non universellement adoptées.

En dehors des ostéomyélofibrose primitives, un traitement d'urgence peut être nécessaire : saignées, rarement leucaphérèses ou thrombocytaphérèses.

Les syndromes myéloprolifératifs répondent tous à un traitement cytostatique « doux » tel que l'hydroxyurée (Hydréa®). Ce traitement a un effet purement symptomatique, en freinant la prolifération du clone malin. Ses effets secondaires (dyskératose, ulcères de jambe notamment) ne sont pas négligeables.

Il en va autrement avec l'interféron alpha, qui est largement employé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique, seul ou en association avec l'hydroxyurée et d'autres cytostatiques potentialisateurs tels la cytosine-arabinoside ou Aracytine® [37]. Il permet d'obtenir en quelques mois une conversion cytogénétique plus ou moins importante, qui peut être complète, voire une normalisation en biologie moléculaire, qui reste cependant l'exception [38]. Il semble maintenant acquis que l'interféron allonge significativement la survie [39] [40]. Ce bénéfice paraît être corrélé à l'importance de la réponse cytogénétique, mais existe indépendamment de celle-ci [41].

L'interféron est aussi actif dans les autres syndromes myéloprolifératifs : maladie de Vaquez et thrombocytémie essentielle [42]. Sa place dans ces affections est actuellement réduite, dans la mesure où l'on n'y cherche pas à induire une reviviscence des clones normaux, à la différence de la leucémie myéloïde chronique.

En cas d'hyperplaquettose rebelle dans le cadre d'un syndrome myéloprolifératif, on peut avoir recours à l'anagrélide, actuellement disponible dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation sous le nom d'Agrélin® [43] [44]. Le pipobroman (Vercyte®) peut être utilisé dans la maladie de Vaquez.

Le phosphore radio-actif est actif dans la maladie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle. Son action leucémogène est généralement admise, bien qu'elle soit plus redoutée que formellement démontrée. Le doute doit faire réserver sa prescription au sujet de plus de 65-70 ans, sauf cas particulier. De nouveaux traitements sont actuellement essayés dans la leucémie myéloïde chronique : PEG-interféron, forme orale de la cytosine arabinoside, homoharringtonine [45]et surtout une molécule à activité antityrosine kinase, qui pourrait prochainement révolutionner la stratégie thérapeutique, le STI 571, récemment disponible dans le cadre d'une A.T.U. sous le nom de Glivec® [46]. Ce traitement montre même une activité en phase de transformation aiguë, ce qui n'était pratiquement jamais le cas avec les traitements cytostatiques.

En fait, le seul moyen actuellement démontré d'éradiquer le clone malin est l'allogreffe hématopoïétique. Elle n'est proposée de façon usuelle que dans la leucémie myéloïde chronique chez des sujets de moins de 45 ans, sous réserve de l'existence d'un donneur HLA compatible et en l'absence de tare viscérale majeure. Des protocoles d'autogreffe sont également en cours d'évaluation [47].

En résumé, les indications actuellement retenues sont schématiquement

  • pour la maladie de Vaquez, les saignées en cas d'élévation majeure de l'hématocrite, puis l'hydroxyurée, le phosphore radioactif étant réservé à des sujets très âgés ou sur terrain vasculaire extrêmement précaire imposant une normalisation parfaite de l'hématocrite de façon stable ;
  • pour la thrombocytémie essentielle, la nécessité d'un traitement est retenue généralement lorsque les plaquettes s'élèvent au-dessus du million, ou en cas de terrain vasculaire fragile. L'hydroxyurée est le traitement de référence. L'anagrélide est une excellente indication en cas d'intolérance ;
  • pour la leucémie myéloïde chronique, la discussion des indications thérapeutiques sort du cadre du présent exposé, d'autant que de nombreux éléments récents, et notamment l'arrivée des molécules à effet anti-tyrosine kinase, risquent de bouleverser les indications thérapeutiques. Pour résumer de façon très grossière, l'attitude encore classique, en dehors de l'utilisation des anti-tyrosine-kinases, est de recourir à l'allogreffe chez le sujet de moins de 35 ans, et de prescrire l'interféron chez les autres malades sauf au-delà de 70 ans, où l'on se contente de l'hydroxyurée.

Evolution et pronostic

Deux ordres de complications peuvent survenir : vasculaires (thromboses et hémorragies) et hématologiques (fibrose secondaire et leucémie aiguë). Le type de complication varie selon le syndrome myéloprolifératif.

Le risque de complication vasculaire est accru par l'augmentation des différentes lignées. C'est ainsi qu'une normalisation de l'hématocrite semble réduire la fréquence des accidents thrombotiques de 60 à 75 thromboses pour 100 malades-années à un taux de 2 à 4 [48]au cours de la maladie de Vaquez. L'état vasculaire et les anomalies fonctionnelles plaquettaires jouent par eux-mêmes un rôle important.

Les thromboses survenant dans le territoire porte pourraient avoir une physiopathologie particulière. Le risque d'apparition de ces thromboses ne paraît pas strictement lié à l'élévation de l'hématocrite ou du nombre de plaquettes, à la différence de ce que l'on observe dans les autres thromboses compliquant la maladie de Vaquez. Il semble bien que cet état d'hypercoagulabilité dans le territoire porte soit dû, au moins pour partie, à des mécanismes originaux, peut-être en rapport avec l'activité hématopoïétique de la rate. Joueraient aussi d'autres mécanismes. C'est ainsi qu'ont été incriminés : un excès de libération d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) par les plaquettes entraînant un ralentissement de la fibrinolyse [21], une augmentation de la production de facteur tissulaire par les monocytes [49], une régulation anormale des fonctions plaquettaires par un taux bas de thrombopoïétine [20], une anomalie de production et de structure du facteur Willebrand notamment plaquettaire [22], une diminution des facteurs antithrombotiques : protéine C, protéine S, antithrombine III et une augmentation de la résistance à la protéine C activée [50].

Quoi qu'il en soit de ces multiples tentatives d'explication, il semble bien que l'attention doive se porter sur les anomalies des fonctions plaquettaires, elles-mêmes secondaires à la dysmégacaryopoïèse. Ceci pourrait avoir deux conséquences thérapeutiques. Tout d'abord l'aspirine pourrait limiter tout particulièrement le risque thrombotique dans les syndromes myéloprolifératifs. Elle y a démontré une efficacité certaine dans le traitement des troubles de la microcirculation distale [51], au point que l'efficacité d'une dose unique sur l'érythromélalgie a pu être considérée comme critère diagnostique de syndrome myéloprolifératif [52]. Une étude coopérative randomisée européenne en cours (essai ECLAP) tente d'en préciser la place dans le traitement préventif des thromboses dans la maladie de Vaquez [53]. L'aspirine à faibles doses (100 mg/jour) pourrait se montrer aussi efficace que les traitements cytostatiques dans la prévention de la récidive thrombotique au cours de la thrombocytémie essentielle [54]. Cette implication des anomalies fonctionnelles plaquettaires doit-elle amener à revoir la place de l'interféron dans l'arsenal thérapeutique des syndromes myéloprolifératifs ? En effet, à la différence des traitements cytostatiques traditionnels, l'interféron peut « réveiller » les clones normaux. Il pourrait ainsi réduire la population plaquettaire circulante anormale, et par là même réduire le risque thrombotique.

Les thromboses ne sont pas le seul risque vasculaire au cours des syndromes myéloprolifératifs. Les hémorragies sont également fréquentes et de tout type. Elles sont en partie dues à la thrombocytopathie, et sont aggravées par la stase : un des signes inauguraux fréquents de la maladie de Vaquez est la survenue d'hémorragie sur avulsions dentaires. Il pourrait enfin y avoir en cas d'hyperplaquettose majeure une maladie de Willebrand acquise, par adsorption du facteur Willebrand sur les plaquettes [55]. La tendance hémorragique ne peut qu'être majorée en cas d'insuffisance hépatocellulaire associée.

En ce qui concerne les complications proprement hématologiques, la transformation en leucémie aiguë est quasi-constante dans la leucémie myéloïde chronique. Elle s'observe dans un tiers des cas de maladie de Vaquez, 10 à 15 % des thrombocytémies essentielles et des ostéomyélofibroses primitives. Elle survient habituellement sur le mode myéloïde, mais les transformations lymphoblastiques, surtout B, ne sont pas rares et témoignent de la pluripotentialité de la cellule souche initialement transformée. Le passage en leucémie aiguë peut être brutal. Il peut être précédé d'une phase « d'anémie réfractaire » avec ou sans myélofibrose. Dans la leucémie myéloïde chronique, la « phase accélérée » se définit comme un évolutivité clinique malgré le traitement, sans preuve cytologique de transformation leucémique.

La médiane de survie est assez longue

  • elle est de l'ordre de 12 ans dans la maladie de Vaquez [31], très dépendante de l'âge et du terrain vasculaire au cours de la thrombocytémie essentielle, mais globalement supérieure à 10 ans [28],
  • dans la leucémie myéloïde chronique, le traitement cytostatique conventionnel donne des survies de l'ordre de 40 mois. La médiane s'allonge nettement sous interféron [39] [40]. La moitié des cas allogreffés guérissent. La rapidité de transformation peut être prédite par des scores, tel le score de Sokal [56] [57],
  • le pronostic de l'ostéomyélofibrose primitive est difficile à évaluer, car la maladie reste longtemps asymptomatique. La médiane va, selon les séries, de 1 à 15 ans [17].

Manifestations hépatiques des syndromes myéloprolifératifs
Hépatomégalie

Elle est un signe diagnostique inconstant. La fréquence d'une hépatomégalie clinique initiale est évaluée à 50 % dans la leucémie myeloïde chronique [30], 40 % dans la maladie de Vaquez [32], 15 % dans la thrombocytémie essentielle [28]et 50 % dans l'ostéomyélofibrose primitive [17]. Cette hépatomégalie répond d'un point de vue histopathologique à une métaplasie myéloïde, avec mise en évidence de précurseurs granuleux, d'érythroblastes et de mégacaryocytes dans les sinusoïdes hépatiques. L'infiltration portale est en règle beaucoup plus modérée. Une discrète fibrose peut se voir. Les perturbations vasculaires peuvent participer à l'hépatomégalie. Les fonctions hépatiques sont habituellement normales à ce stade. Une activité érythropoïétique a pu être mise en évidence par l'étude de l'incorporation du fer radio-actif. Elle est modérée et en règle moins nette dans le foie que dans la rate.

L'hépatomégalie notée dans la moitié des cas d'ostéomyélofibrose primitive est plus franche que dans les autres syndromes myéloprolifératifs. On a pu voir des foies pesant jusqu'à 6 kg ! Le débord hépatique est tranchant, et la splénomégalie majeure et dure. Le bilan hépatique est peu perturbé. L'étude histopathologique montre une importante métaplasie ; la fibrose des espaces portes est inconstante et ne revêt pas de caractère annulaire [29]. L'hépatomégalie est plus importante chez les malades splénectomisés.

Hypertension portale par hyperhémie sanguine splénique

Les splénomégalies volumineuses s'accompagnent fréquemment d'une augmentation du débit portal pouvant entraîner une hypertension portale. Dans leur série de 223 malades atteints d'ostéomyélofibrose primitive qui subiront par la suite une splénectomie, Tefferi et al. notent une hypertension portale dans 10,8 % des cas [58]. La place de la splénomégalie dans la physiopathologie de l'hypertension portale semble cependant assez secondaire : sur une série de 20 malades atteints de syndrome myéloprolifératif et de 47 malades suivis pour syndrome lymphoprolifératif, Dubois et al. mesurent une augmentation significative du gradient de pression porto-cave par rapport à une série de 22 témoins, avec une augmentation significative du flux sanguin portal, au flux sanguin dans la veine splénique. Le gradient porto-cave ne semblait cependant pas corrélé à cette augmentation du flux splénique, mais plutôt à l'infiltration et à la fibrose hépatiques [59].

Hypertension portale par bloc intra-hépatique
Métaplasie sinusoïdale

L'infiltration hépatique, c'est-à-dire pour ce qui concerne les syndromes myéloprolifératifs, la métaplasie myéloïde, semble bien être un facteur important dans l'apparition d'une hypertension portale [59], bien qu'elle soit non essentielle pour certains [60].

Fibrose périsinusoïdale et sclérose hépatoportale

Elles semblent impliquées de façon importante dans la physiopathologie de l'hypertension portale. Elles paraissent au départ dépendre de phénomènes vasculaires. Dans leur série de 145 cas de maladie de Vaquez ou d'ostémyélofibrose primitive, Wanless et al. notent de façon quasi-constante des lésions thrombotiques des petites branches de la veine porte ou des rétrécissements de la veine porte dans son segment extrahépatique avec des caillots organisés. Ces lésions vasculaires se compliquent fréquemment d'aspects d'hyperplasie nodulaire régénérative [60], dont les syndromes myéloprolifératifs sont une des principales causes [61]. Celle-ci représente une réaction hépatique non spécifique à l'agression [62]. L'atteinte des petits vaisseaux pourrait être due à des microembols plaquettaires, peut-être d'origine splénique [63].

Hypertension portale par bloc sus-hépatique : le syndrome de Budd-Chiari

Nous y insisterons particulièrement, car il s'agit d'une complication hépatique inaugurale, qui va conduire au diagnostic de syndrome myéloprolifératif.

Budd publie pour la première fois en 1845 [64]un tableau clinique qui ne sera rapporté à une obstruction des veines sus-hépatiques et/ou de la veine cave inférieure qu'en 1898 par Chiari [65]. Depuis lors, le « syndrome de Budd-Chiari » correspond donc à une définition anatomo-clinique assez précise, qui exclut en théorie l'obstruction des veines centro-lobulaires dont l'expression clinique définit la maladie veino-occlusive du foie [66].

Le diagnostic positif de syndrome de Budd-Chiari [66] [67] [68]ne pose aujourd'hui plus trop de problèmes grâce au développement des nouvelles techniques d'imagerie médicale, notamment l'échographie Doppler, la tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le syndrome de Budd-Chiari peut survenir à tout âge et dans les deux sexes, mais avec une nette prédominance féminine. D'autres affections prothrombotiques, la grossesse, les oestroprogestatifs constituent autant de facteurs de risque. Il est classique de distinguer la forme occidentale qui correspond anatomiquement à une obstruction des veines sus-hépatiques et qui se développe sur un mode aigu, de la forme orientale qui évolue sur un mode plus chronique et qui correspond à l'obstruction en général progressive de la veine cave inférieure.

Le syndrome de Budd-Chiari au cours des syndromes myéloprolifératifs apparaît en général sous forme aiguë ou subaiguë. Il associe une hépatomégalie, des douleurs de l'hypochondre droit et une ascite. Les anomalies du bilan hépatique ne sont pas spécifiques et traduisent simplement la souffrance parenchymateuse. L'analyse du liquide d'ascite n'apporte pas non plus d'information spécifique.

Un tableau plus chronique est possible, avec constitution progressive d'une ascite en un à deux mois.

Sur le plan morphologique, l'angiographie des veines sus-hépatiques et de la veine cave montre en général l'absence d'opacification du réseau veineux sus-hépatique et le développement d'une circulation veineuse collatérale. Selon l'extension du processus obstructif à la veine cave inférieure, celle-ci est également opacifiée de façon plus ou moins complète. A cette technique invasive qui constitue cependant l'examen de référence, on préfère aujourd'hui des techniques radiologiques non invasives, qui associent l'échographie et le Doppler veineux [69]qui s'avèrent aussi efficaces que l'IRM et plus performantes que la tomodensitométrie [70]. L'échographie Doppler met donc en évidence une diminution voire une disparition complète du flux veineux sus-hépatique ainsi qu'une obstruction plus ou moins complète de la veine cave inférieure.

La biopsie hépatique n'est plus aujourd'hui indispensable au diagnostic. Réalisée par voie trans-pariétale ou sous laparoscopie, elle peut être dangereuse avec un risque d'hémopéritoine sur un foie gorgé de sang ; réalisée par voie trans-jugulaire, elle se solde souvent par un échec, surtout en cas d'obstruction de la veine sus-hépatique droite. Les lésions histologiques sont de siège centro-lobulaire. La veine centro-lobulaire est soit comprimée par un oedème adjacent, soit obturée par un thrombus plus ou moins organisé. Les parois veineuses peuvent être normales ou être le siège d'une réaction inflammatoire d'où le terme d'endophlébite utilisé dans la description initiale de Chiari. Autour de la veine centro-lobulaire, il existe en général une zone de nécrose hépatocytaire et les sinusoïdes sont dilatés. Il est rare d'observer des lésions histologiques de cirrhose contrairement à ce qui est décrit dans la forme chronique des pays orientaux [71].

Porter le diagnostic de syndrome de Budd-Chiari ne suffit bien évidemment pas. Il faut tenter systématiquement de le rattacher à un syndrome myéloprolifératif, qui, avec l'hémoglobinurie nocturne paroxystique en représente une cause majeure. En pratique, deux cas de figure peuvent être distingués

  • soit la situation est simple car l'examen clinique et les données de l'hémogramme orientent d'emblée vers une maladie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle qui sont ici les deux maladies le plus souvent en cause. Dans ce cas, il est assez facile en s'aidant de l'hémogramme, de la biopsie ostéo-médullaire, du caryotype médullaire, et éventuellement du dosage de l'érythropoïétine d'arriver au diagnostic et à la caractérisation du syndrome myéloprolifératif ;
  • soit la situation est plus complexe, car apparemment, le syndrome de Budd-Chiari est isolé. En effet, les critères cliniques et biologiques classiques ne permettent de diagnostiquer un syndrome myéloprolifératif patent que dans environ 10 % des cas de syndrome de Budd-Chiari [68]. La biopsie ostéo-médullaire amène assez souvent des arguments diagnostiques nets. Mais c'est surtout le développement, au cours des vingt dernières années, des techniques de cultures de moelle in vitro qui a transformé la démarche diagnostique. On est en fait alors en présence d'un syndrome myéloprolifératif masqué, entité qui sera discutée à part ci-dessous.

Dans ces formes de syndrome de Budd-Chiari sans syndrome myéloprolifératif évident, la démarche la plus logique paraît être la suivante : mesure de la volémie pour ne pas passer à côté d'une faible note polyglobulique, éventuellement masquée par une hémodilution, biopsie ostéo-médullaire et étude de la pousse des progéniteurs en l'absence d'érythropoïétine. Il semble que l'on puisse ainsi dans la plupart des cas mettre en évidence un ou plusieurs critères objectifs de syndrome myéloprolifératif latent. La caractérisation précise du type de syndrome myéloprolifératif importe peu, puisque la sanction thérapeutique sera la même.

Le traitement du syndrome de Budd-Chiari inclut le traitement symptomatique de l'hypertension portale, dont la place est modeste. Le recours au traitement anticoagulant est par contre très fréquent. On notera cependant qu'il n'existe aucune étude randomisée prouvant l'intérêt d'une telle attitude. Néanmoins de nombreux arguments physiopathologiques vont, comme on l'a vu, dans le sens d'une tendance à l'hypercoagulabilité qui justifie l'utilisation empirique des anticoagulants. Le choix entre héparine et anti-vitamine K peut être laissé à la discrétion du clinicien. La place des anti-agrégants plaquettaires reste discutée. Tous ces traitements exposent bien sûr à une augmentation du risque hémorragique qui reste minime sous réserve du respect des règles d'utilisation, et qui est moins à craindre que le risque thrombotique.

On peut rapprocher du traitement anticoagulant, l'utilisation des thrombolytiques. Que ce soit par voie générale ou au contact du caillot, ces traitements ont pu être utilisés avec succès au cours des syndromes de Budd-Chiari [72], surtout lorsqu'ils sont utilisés précocement dans les 48 à 72 premières heures.

Outre le traitement du processus thrombotique lui-même, va se discuter le traitement hépatologique proprement dit. Il repose sur la réalisation d'un shunt porto-systémique imposant une anticoagulation efficace, vu le risque particulièrement élevé de thrombose du shunt, ou sur la transplantation hépatique. L'évaluation des critères de choix de l'un ou l'autre traitement dépasserait le cadre de la présente mise au point. Disons cependant que beaucoup excluent les malades atteints de syndrome myéloprolifératif de ces possibilités thérapeutiques [73] [74] [75] [76]. Cela semble excessif. Les malades atteints de thrombocytémie essentielle ont une médiane de survie supérieure à 15 ans, et un risque d'acutisation inférieur à 10 %. Bien qu'un peu moins favorable, l'espérance de vie des malades atteints de maladie de Vaquez reste suffisamment importante pour envisager une transplantation hépatique. En cas de maladie de Vaquez, il est par contre indispensable de dépister une fibrose médullaire ou une acutisation, qui seraient une contre-indication à la transplantation du fait de la brièveté prévisible de l'espérance de vie du seul point de vue hématologique. La réalisation d'un bilan hématologique complet incluant myélogramme, caryotype médullaire et biopsie ostéo-médullaire est donc indispensable avant de poser l'indication de transplantation hépatique. En ce qui concerne la leucémie myéloïde chronique, la discussion d'une transplantation hépatique ne paraît pas très raisonnable, du moins en l'état actuel du pronostic hématologique.

Le traitement anticoagulant et le traitement hépatique ne suffisent pas. Il faut absolument traiter le syndrome myéloprolifératif sous-jacent. On proposera ainsi des saignées en cas d'hématocrite élevé ou de polyglobulie prouvée par la mesure de la volémie et/ou de l'hydroxyurée dans la maladie de Vaquez ou encore de l'hydroxyurée voire de l'anagrélide pour réduire l'hyperplaquettose de la thrombocytémie essentielle. La place de l'aspirine pour limiter les conséquences de la dysthrombopoïèse et celle de l'interféron pour remettre en activité les clones normaux ne sont pas encore formellement démontrées.

Hypertension portale par bloc sous-hépatique : thrombose de la veine porte

La thrombose porte est connue au cours des syndromes myéloprolifératifs et notamment la maladie de Vaquez : Drenou et al. en présentent une série de 12 cas dans une étude rétrospective unicentrique [77]. De façon générale, Anger et al. mettent en évidence 18 cas de thrombose des gros vaisseaux abdominaux dont 6 syndromes de Budd-Chiari dans une série de 501 syndromes myéloprolifératifs : la fréquence s'élève dans cette série à 10 % des cas de maladie de Vaquez [78]. Une cause locale de compression augmente le risque de thrombose porte.

Atteintes hépatiques et traitement des syndromes myéloprolifératifs

Les différents types de traitement utilisés peuvent, à des degrés divers, être responsables de complications hépatiques.

Les traitements cytostatiques « doux » sont en général bien tolérés. Il a pu être signalé d'exceptionnelles hépatites à l'hydroxyurée [79], et l'on peut voir sous interféron, une élévation de l'activité sérique des aminotransférases. L'association thioguanine-busulfan, peu employée, est nettement plus toxique [80] [81].

Des complications particulières peuvent s'observer après greffe de moelle allogénique [82], notamment maladie veino-occlusive du foie, réaction du greffon contre l'hôte et complications infectieuses opportunistes qui peuvent inclure des manifestations hépatiques comme une infection à cytomégalovirus, à herpès-virus.

Syndrome myéloprolifératif masqué révélé par une atteinte hépatique

Alors que le diagnostic d'atteinte hépatique au cours d'un syndrome myéloprolifératif déjà connu est le plus souvent assez facile, il en va tout autrement lorsque l'atteinte hépatique est inaugurale et souvent isolée, révélatrice d'un syndrome myéloprolifératif occulte. Il s'agit en général d'un syndrome de Budd-Chiari ; les autres types d'atteinte vasculaire sont théoriquement possibles, mais en fait plus rares en dehors d'un tableau évident de syndrome myéloprolifératif.

Le syndrome myéloprolifératif est souvent inapparent en raison d'une augmentation du volume plasmatique qui peut dépendre de plusieurs paramètres dont la splénomégalie qui donne sur l'hémogramme un hématocrite et un taux d'hémoglobine apparemment normaux du fait de l'hémodilution. Dans une série portant sur 103 malades, Lamy et al. trouvent 17 % de sujets atteints d'une authentique maladie de Vaquez avec un taux d'hémoglobine et un hématocrite normaux. Bien évidemment, la mesure de la masse globulaire par technique isotopique permettait d'affirmer l'authenticité de la polyglobulie [83].

La polyglobulie et, dans une moindre mesure, l'augmentation des autres lignées peuvent être masquées par d'autres phénomènes : anémie subaiguë hémorragique et carence martiale sur hémorragie distillante (et il faut être dans ce dernier cas attentif à la microcytose) ou hypersplénisme.

Sachant que les syndromes myéloprolifératifs sont les grandes causes de syndrome de Budd-Chiari et à un moindre degré d'autres manifestations thrombotiques dans le territoire porte, quelle stratégie diagnostique adopter en cas de syndrome myéloprolifératif masqué sur les données de l'hémogramme ? La mesure de la masse isotopique est essentielle. Mais sur quels arguments baser le diagnostic de syndrome myéloprolifératif ?

L'étude de la biopsie ostéo-médullaire est une étape importante. Elle montre généralement des signes, même mineurs, de syndrome myéloprolifératif : augmentation de la densité médullaire, anomalie de taille et de structure des mégacaryocytes, amorce de fibrose réticulinique...

Des examens biologiques récents sont d'un apport précieux, au premier rang desquels l'étude de la pousse des progéniteurs médullaires en l'absence d'érytropoïétine. La mise en évidence d'une pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes en l'absence d'érythropoïétine est obtenue en effet dans environ 70 % des cas de syndrome de Budd-Chiari apparemment primitifs sur les données cliniques usuelles [84]. Dans une revue récente, sur 40 cas de syndrome de Budd-Chiari avec pousse érythroïde spontanée, on arrivait dans 25 cas à un diagnostic de maladie de Vaquez et dans 15 cas à celui de syndrome myéloprolifératif non classé. Il existait dans 40 % des cas seulement une thrombocytose plus ou moins nette. L'affection prédominait chez des femmes de moins de 45 ans. La même série rapporte 40 cas de thrombose porte, mésentérique ou splénique avec pousse érythroïde spontanée : un diagnostic de maladie de Vaquez pouvait finalement être fait dans 12 cas, de thrombocytémie essentielle dans 2 cas et d'ostéomyélofibrose primitive dans 2 cas [85]. Il semble donc bien que les techniques de culture in vitro démasquent dans ces situations thrombotiques une proportion élevée de syndromes myéloprolifératifs occultes. Il s'agit là d'un outil diagnostique précieux, bien que non absolu, de rares cas avec pousse spontanée chez des malades atteints de polyglobulie secondaire ou chez des sujets normaux ayant été publiés [86]. Néanmoins, la constatation d'une pousse spontanée chez un sujet présentant un syndrome de Budd-Chiari prend une signification majeure. Il faut remarquer que la pousse spontanée des progéniteurs n'est pas en soi la preuve d'une maladie de Vaquez, mais plutôt celle d'un syndrome myéloprolifératif au sens large. Il a d'ailleurs été montré l'existence d'une pousse spontanée des mégacaryocytes [87]ou des progéniteurs granulo-monocytaires [88], sans spécificité de type de syndrome myéloprolifératif. L'hypersensibilité à l'érythropoïétine n'est pas isolée. Il est maintenant acquis qu'il existe aussi dans la maladie de Vaquez une sensibilité accrue d'un facteur 100 environ à l'IGF-1 [10]. L'intérêt diagnostique de cette anomalie n'a pas encore été démontré. D'autres arguments biologiques peuvent être mis à profit, comme la mise en évidence d'une anomalie clonale par étude cytogénétique sur la moelle [88]ou une inactivation du chromosome X chez la femme [89], tout ceci rejoignant ce qui a été dit dans le paragraphe consacré à la physiopathologie.

Au total, dans ces formes de syndrome de Budd-Chiari sans syndrome myéloprolifératif évident, la démarche la plus logique paraît être la suivante : mesure de la volémie pour ne pas passer à côté d'une faible note polyglobulique, éventuellement masquée par une hémodilution, biopsie ostéo-médullaire et étude de la pousse des progéniteurs en l'absence d'érythropoïétine. Il semble que l'on puisse ainsi dans la plupart des cas mettre en évidence un ou plusieurs critères objectifs de syndrome myéloprolifératif latent. La caractérisation précise du type de syndrome myéloprolifératif importe peu, puisque la sanction thérapeutique sera la même.

Une fois porté le diagnostic de syndrome myéloprolifératif, il paraît logique d'associer son traitement à celui de la complication thrombotique inaugurale, non tant pour diminuer l'hématocrite puisque l'on est ici en présence d'un syndrome myéloprolifératif masqué que pour freiner le processus prolifératif et jouer sur la diminution d'une éventuelle métaplasie hépatique et/ou splénique favorisant le processus thrombotique.

En conclusion, les syndromes myéloprolifératifs sont un groupe d'affections où l'atteinte hépatique, sans être généralement au premier plan, peut avoir des conséquences graves. Il faut savoir penser à un syndrome myéloprolifératif devant une complication thrombotique hépatique inaugurale. Des outils diagnostiques performants existent. Des questions demeurent dans le domaine du traitement. Si la découverte de nouvelles molécules aussi intéressantes que l'anagrélide est toujours à espérer, une utilisation mieux réglée de molécules anciennes (dont l'aspirine) pourrait amener d'importants progrès. A l'heure actuelle, le traitement des conséquences hépatiques cliniquement patentes des syndromes myéloprolifératifs reste encore difficile et dans une large mesure discuté. La connaissance de l'affection myéloproliférative causale, de ses particularités évolutives et de sa physiopathologie n'en apparaissent que plus nécessaires.

Références

[1]
Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951;6:372-5.
[2]
Tefferi A. Pathogenetic mechanisms in chronic myeloproliferative disorders : polycythemia vera, essential thrombocythemia, agnogenic myeloid metaplasia, and chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1999;36(suppl 2):3-8.
[3]
Adamson J, Fialkow P, Murphy S. Polycythemia vera : stem cell and probable clonal origin of the disease. New Engl J Med 1976;295:913-6.
[4]
Harrisson C, Gale R, Machin S, Linch D. A large proportion of patients with a diagnosis of essential thrombocythemia do not have a clonal disorder and may be at lower risk of thrombotic complications. Blood 1999;93:417-24.
[5]
Champion K, Gilbert J, Asimakopoulos F, Hinshelwood S, Green A. Clonal haemopoiesis in normal elderly women : Implications for the myeloproliferative diorders and myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1997;97:920-6.
[6]
Whang J, Frei E, Tijo J, Carbone P, Brecher G. The distribution of the Philadelphia chromosome in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 1963;22:664-73.
[7]
Bernheim A, Berger R, Preud'homme J. Philadelphia chromosome positive blood B lymphocytes in chronic myelocytic leukemia. Leuk Res 1981;5:331-9.
[8]
Clarkson B. Chronic myelogenous leukemia : is aggressive treatment indicated ? J Clin Oncol 1985;3:135-9.
[9]
Casadevall N, Vainchenker W, Lacombe C. Erythroid progenitors in polycythemia vera. Demonstration of their hypersensitivity to erythropietin using serum free cultures. Blood 1982;59:447-51.
Correa P, Eskinasi D, Axelrad A. Circulating erythroid progenitors in polycythemia vera are hypersensitive to insulin-like growth factor-1 in vitro : Studies in an improved serum-free medium. Blood 1994;83:99-112.
Hinshelwood S, Bench A, Green A. Pathogenesis of polycythemia vera. Blood Rev 1997;11:224-32.
Tubiana M, Loiseau J, Vallée G. L'évolution des polyglobulies essentielles. Intérêt des épreuves successives par le chrome et le fer radioactif. Nouv Rev Fr Hematol 1965;5:397-424.
Morris C, Vincent P, Gunz F. Evidence following splenic radiotherapy for a highly dynamic traffic of CFU-GM between the spleen and other organs in chronic granulocytic leukemia. Leuk Res 1987;11:109-17.
Cardier J, Dempsey J. Thrombopoietin and its receptor, c-mpl, are constitutively expressed by mouse liver endothelial cells : evidence of thrombopoietin as a growth factor for liver endothelial cells. Blood 1998;91:923-9.
Price F, Bell H. Spinal cord compression due to extramedullary hematopoiesis. Successful treatment in a patient with long-standing myelofibrosis. JAMA 1985;253:2876-7.
Sharma B, Pounder R, Cruse J. Extramedullary hematopoiesis in the small bowel. Gut 1986;27:873-5.
Vainchenker W. Myélofibrose. In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J and Vernant J, eds. L'Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion 1992:656-70.
Maldonado J, Pintaldo T, Pierre R. Dysplastic platelets and circulating megakaryocytes in chronic myeloproliferative disease. I. The platelet : ultrastructure and peroxydase reaction. Blood 1974;43:797-809.
Boughton B, Allington M, King A. Platelet and plasma ß -thromboglobulin in myeloproliferative syndromes and secondary thrombocytosis. Br J Haematol 1978;40:125-32.
Usuki K, Iki S, Endo M, Izutsu K, Inoue K, Nishimura T, et al. Influence of thrombopoietin on platelet activation in myeloproliferative disorders Br J Haematol 1997;97:530-7.
Posan E, Ujj G, Kiss A, Telek B, Rak K, Udvardy M. Reduced in vitro clot lysis and release of more active platelet PAI-1 in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Thromb Res 1998;90:51-6.
Castaman G, Lattuada A, Ruggeri M, Tosetto A, Mannucci P, Rodeghiero F. Platelet von Willebrand factor abnormalities in myeloproliferative syndromes. Am J Hematol 1995;49:289-93.
Deuel T, Huang J. Platelet derived growth factor structure, function and roles in normal and transformed cells. J Clin Invest 1984;74:669-76.
Jacobson R, Salo A, Fialkow P. Agnogenic myeloid metaplasia : A clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood 1978;51:189-94.
Kimura A, Katoh O, Kuramoto A. Effects of platelet derived growth factor, epidermal growth factor and transforming growth factor-beta on the growth of human marrow fibroblasts. Br J Haematol 1988;69:9-12.
Reilly J. Idiopathic myelofibrosis : Pathogenesis, natural history and management. Blood Rev 1997;11:233-42.
Villeval J, Cohen-Solal K, Tulliez M, Giraudier S, Guichard J, Burstein S, et al. High thrombopoietin production by hematopoietic cells induces a fatal myeloproliferative syndrome in mice. Blood 1997;90:4369-83.
Dreyfus B. Thrombocytémie essentielle. In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J and Vernant J, eds. L'Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion 1992:675-81.
Jacquillat C. Splénomégalie myéloïde. In : Bernard J, J Lévy and B Varet, eds. Hématologie. Paris : Flammarion 1976:1793-825.
Rochant H. Leucémie myéloïde chronique. In : Godeau P, Herson S and Piette J, eds. Traité de Médecine. Paris : Flammarion 1996:2536-8.
Polycythemia vera : the natural history of 1 213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann Intern Med 1995;123:656-64.
Tubiana M. Maladie de Vaquez. In : Bernard J, Lévy J and Varet B, eds. Hématologie. Paris : Flammarion 1976:1196-218.
Perez-Encinas M, Bello J, Perez-Crespo S, De Miguel R, Tome S. Familial myeloproliferative syndrome. Am J Hematol 1994;46:225-9.
Tanzer J, Huret J. Cytogénétique des hémopathies malignes. In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J and Vernant J, eds. L'Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion 1992:314-48.
Michiels J, Juvonen E. Proposal for revised diagnostic criteria of essential thrombocythemia and polycythemia vera by the Thrombocythemia Vera Study Group. Semin Thromb Hemost 1997;23:339-47.
Murphy S, Iland H, Rosenthal D, Laszlo J. Essential thrombocythemia : an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986;23:177-82.
Guilhot F, Chastang C, Michallet M, Guerci A, Harousseau J, Maloisel F, et al. Interferon alpha2b (IFN) combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9.
Kurzrock R, Estrov Z, Kantarjian H, Talpaz M. Conversion of interferon-induced, long-term cytogenetic remissions in chronic myelogenous leukemia to polymerase chain reaction negativity. J Clin Oncol 1998;16:1526-31.
The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;330:820-5.
Chronic Myeloid Leukemia Trialist's Collaborative Group. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia : A meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst 1997;89:1616-20.
Allan N, Richards S, Shepherd P. UK Medical Research Council randomised, multicentre trial of interferon-alpha 1 for chronic myeloid leukaemia : Improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet 1995;345:1392-7.
Elliott M, Tefferi A. Interferon-alpha therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 1997;23:463-72.
Silverstein M, Pettit R, Solberg LJ. Anagrelide : a new drug for treating thrombocytosis. N Engl J Med 1988;318:1292-4.
Silverstein M, Tefferi A. Treatment of essential thrombocythemia with anagrelide. Semin Hematol 1999;36(suppl 2):23-5.
O'Brien S, Kantarjian H, Koller C, Feldman E, Beran M, Andreeff M, et al. Sequential homoharringtonine and interferon-alpha in the treatment of early chronic phase chronic myelogenous leukemia. Blood 1999;93:4149-53.
le Coutre P, Mologni L, Cleris L, Marchesi E, Buchdunger E, Giardini R, et al. In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor. J Natl Cancer Inst 1999;20:163-8.
Bhatia R, Verfaillie C, Miller J, McGlave P. Autologous transplantation therapy for chronic myelogenous leukemia. Blood 1997;89:2623-34.
Barbui T, Finazzi G. Risk factors and prevention of vascular complications in polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997;23:455-61.
Kornberg A, Rahimi-Levene N, Yona R, Mor A, Rachmilewitz E. Enhanced generation of monocyte tissue factor and increased plasma thrombin fragment 1+2 levels in patients with polycythemia vera : mechanism of activation of blood coagulation. Am J Hematol 1997;56:5-11.
Bucalossi A, Marotta G, Bigazzi C, Galieni P, Dispensa E. Reduction of antithrombin III, protein C, and protein S levels and activated protein C resistance in polycythemia vera and essential thrombocythemia patients with thrombosis. Am J Hematol 1996;52:14-20.
Willoughby S, Pearson T. The use of aspirin in polycythaemia vera and primary thrombocythaemia. Blood Rev 1998;12:12-22.
Van Genderen P, Michiels J. Erythromelalgia : A pathognomic microvascular thrombotic complication in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 1997;23:357-63.
Landolfi R, Marchioli R. European collaboration on low-dose aspirin in polycythemia vera (ECLAP) : a randomized trial. Semin Thromb Hemost 1997;23:473-8.
Randi M, Rossi C, Fabris F, Menapace L, Girolami A. Aspirin seems as effective as myelosuppressive agents in the prevention of rethrombosis in essential thrombocythemia. Clin Appl Thromb Hemost 1999;5:131-5.
Budde U, Schaefer G, Mueller N, Egli H, Dent J, Ruggeri Z, et al. Acquired von Willebrand's disease in the myeloproliferative syndrome. Blood 1984;64:981-5.
Sokal J, Cox E, Baccarani M. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-99.
Sokal J, Baccarani M, Tura S. Prognostic discrimination among younger patients with chronic granulocytic leukemia : relevance to bone marrow transplantation. Blood 1985;66:1352-7.
Tefferi A, Mesa R, Nagorney D, Schroeder G, Silverstein M. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia : a single-institution experience with 223 patients. Blood 2000;95:2226-33.
Dubois A, Dauzat M, Pignodel C, Pomier-Layrargues G, Marty-Double C, Lopez F, et al. Portal hypertension in lymphoproliferative and myeloproliferative disorders : hemodynamic and histological correlations. Hepatology 1993;17:246-50.
Wanless I, Peterson P, Das A, Boinott J, Moore G, Bernier V. Hepatic vascular disease and portal hypertension in polycythemia vera and agnogenic myeloid metaplasia : a clinicopathological study of 145 patients examined at autopsy. Hepatology 1990;12:1166-74.
Stromeyer F and Ishak K. Nodular transformation (nodular “regenerative” hyperplasia) of the liver. A clinicopathologic study of 30 cases. Hum Pathol 1981;12:60-71.
Wanless I. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver : a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 1990;11:787-97.
Wanless I, Godwin T, Allen F, Feder A. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in hematologic disorders : a possible response to obliterative portal venopathy. A morphometric study of nine cases with an hypothesis on the pathogenesis. Medicine 1980;59:367-79.
Budd J. On the diseases of the liver. London, John Churchill, 1845:146.
Chiari H. Uber die Selbstandige Phlebitis Obliterans der Haupstemme der venae hepaticae als Todesursache. Beitr Pathol Anat Allg Pathol 1899;26:1-8.
Benhamou J, Valla D. Affections des veines et veinules hépatiques. In : Benhamou SP, Bircher J, Mc Intyre N, Rizzetto M, Rodes J, eds. Hépatologie clinique. Paris: Médecine–Science Flammarion 1993:1004-11.
Maddrey W. Hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome). Hepatology 1984;4:44S-6S.
Mitchell M, Boitnott J, Kaufman S, Cameron J, Maddrey W. Budd-Chiari syndrome : etiology, diagnosis and management. Medicine (Baltimore) 1982;61:199-218.
Miller W, Federle M, Straub W, Davis P. Budd-Chiari syndrome : imaging with pathologic correlation. Abdom Imag 1993;18:329-35.
Kane R, Eustace S. Diagnosis of Budd-Chiari syndrome : comparison between sonography and MR angiography. Radiology 1995;195:117-21.
Dilawari J, Bambery P, Chawla Y, Kaur U, Bhusnurmath S, Malhotra H, et al. Hepatic outflow obstruction (Budd-Chiari syndrome). Experience with 177 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994;73:21-36.
Raju G, Felver M, Olin J, Satti S. Thrombolysis for acute Budd-Chiari syndrome : case report and literature review. Am J Gastroenterol 1996;91:1262-3.
Hemming A, Langer B, Greig P, Taylor B, Adams R, Heathcote E. Treatment of Budd-Chiari syndrome with portosystemic shunt or liver transplantation. Am J Surg 1996;171:176-80 ;discussion 80-1.
Shaked A, Goldstein R, Klintmalm G, Drazan K, Husberg B, Busuttil R. Portosystemic shunt versus orthotopic liver transplantation for the Budd-Chiari syndrome. Surg Gynecol Obstet 1992;174:453-9.
Jamieson N, Williams R, Calne R. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome, 1976-1990. Ann Chir 1991;45:362-5.
Halff G, Todo S, Tzakis A, Gordon R, Starzl T. Liver transplantation for the Budd-Chiari syndrome. Ann Surg 1990;211:43-9.
Drenou B, Le Prisé P, Poilane B, Bernard-Griffiths I, Ghandour C, Fauchet R. Polycythaemia and portal vein thrombosis. Nouv Rev Fr Hematol 1992;34:399-403.
Anger B, Seifried E, Scheppach J, Heimpel H. Budd-Chiari syndrome and thrombosis of other abdominal vessels in the chronic myeloproliferative diseases. Klin Wochenschr 1989;67:818-25.
Chapoutot C, Perney P, Le Bricquir Y, Lavabre-Bertrand T, Ramos J, Blanc F. Hépatite aiguë cytolytique due à l'hydroxyurée. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:87-9.
Key N, Kelly P, Emersson P, Chapman R, Allan N, McGee J. Oesophageal varices with busulphan-thioguanine combination therapy for chronic myeloid leukaemia. Lancet 1987;2:1050-2.
Shepherd P, Fooks J, Gray R, Allan N. Thioguanine used in maintenance therapy of chronic myeloid leukaemia causes non-cirrhotic portal hypertension. Results from the MRC CML. II. Trial comparing busulphan with busulphan and thioguanine Br J Haematol 1991;79:185-92.
Blaise D, Fischer A, Gluckman E, Maraninchi D, Stoppa A, Vernant J. Greffe de moelle allogénique. In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J and Vernant J, eds. L'Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion 1992:1361-99.
Lamy T, Devillers A, Bernard M, Moisan A, Grulois I, Drenou B, et al. Innaparent polycythemia vera : an unrecognized diagnosis. Am J Med 1997;102:14-20.
Valla D, Casadevall N, Lacombe C, Varet B, Goldwasser E, Franco D, et al. Primary myeloproliferative disorder and hepatic vein thrombosis. A prospective study of erythroid colony formation in vitro in 20 patients with Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med 1985;103:329-34.
De Stefano V, Teofili L, Leone G and Michiels J. Spontaneous erythroid colony formation as the clue to an underlying myeloproliferative disorder in patients with Budd-Chiari syndrome or portal vein thrombosis. Semin Thromb Hemost 1997;23:411-8.
Westwood N, Pearson T. Diagnostic applications of haemopoietic progenitor culture techniques in polycythaemias and thrombocythaemias. Leuk Lymphoma 1996;22(suppl 1):95-103.
Pagliuca A, Mufti G, Janossa-Tahernia M, Eridani S, Westwood N, Thumston J. In vitro colony culture and chromosomal studies in hepatic and portal vein thrombosis--possible evidence of an occult myeloproliferative state. Q J Med 1990;76:981-9.
Dayal S, Pati H, Pande G, Sharma M, Saraya A. Multilineage hemopoietic stem cell defects in Budd Chiari syndrome. J Hepatol 1997;26:293-7.
Acharya J, Westwood N, Sawyer B, Messinezy M, Burroughs A, Mehta A, et al. Identification of latent myeloproliferative disease in patients with Budd-Chiari syndrome using X-chromosome inactivation patterns and in vitro erythroid colony formation. Eur J Haematol 1995;55:315-21.
Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Semin Hematol 1999;36(suppl 2):9-13.




© 2002 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline