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Journal of Neuroradiology
Volume 35, n° 2
pages 121-124 (mai 2008)
Doi : 10.1016/j.neurad.2007.07.003
Encéphalopathie myoneurogastro-intestinale
Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy
 

P. Rousset a, , M. Elmaleh-Bergès a, H. Ogier de Baulny b, J. Viala c, A. Slama d, G. Sebag a
a Service d’imagerie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 
b Service de pédiatrie neurologique du développement, hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 
c Service de gastroentérologie mucoviscidose et nutrition pédiatriques, hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 
d Service de biochimie, hôpital Kremlin-Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94000 Le Kremlin-Bicêtre, France 

Auteur correspondant. 3, villa du Clos-de-Malevart, 75011 Paris, France.
Résumé

Les auteurs rapportent les aspects IRM de la leucodystrophie associée à l’encéphalopathie myoneurogastro-intestinale (MNGIE) à propos d’une observation. La présentation clinique, l’imagerie IRM et l’analyse en spectro-RM sont décrites chez une adolescente explorée pour des vomissements nocturnes récurrents responsables d’un grand état de cachexie.

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Abstract

This paper describes MRI aspects of a leukodystrophy due to the Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy syndrome in an adolescent girl investigated for nocturnal recurrent emesis leading to major cachexia.

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Mots clés : MNGIE, Substance blanche, IRM, Spectroscopie, Cytopathie mitochondriale, Thymidine phosphorylase

Keywords : MNGIE, White matter, Magnetic resonance imaging, Spectroscopy, Mitochondrial disease, Thymidine phosphorylase


Introduction

La mitochondriopathie multisystémique, désignée par l’acronyme MNGIE (Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy), est caractérisée par l’association des symptômes suivants: trouble sévère de la motricité gastro-intestinale, neuropathie périphérique, ophtalmoplégie externe chronique progressive avec ptosis parfois et leucoencéphalopathie [3]. Cette maladie se transmet sur le mode autosomique récessif, et le gène responsable, isolé en 1999 en 22q13.32-qter, est celui de la thymidine phosphorylase (TP), responsable de délétions et de déplétions de l’ADN mitochondrial (ADNmt) [6]. Pour la majorité des patients, les premiers symptômes (ophtalmoplégie et troubles gastro-intestinaux) apparaissent entre la première et la cinquième décade, avec un âge moyen de 19 ans alors que l’âge moyen lors du diagnostic est de 30 ans [8].

Nous rapportons ici le cas d’une adolescente de 14 ans.

Observation

M… présentait depuis quatre ans des vomissements nocturnes alimentaires, en moyenne deux fois par nuit et deux à trois fois par semaine, soulageant des douleurs à types de crampes épigastriques. Cette symptomatologie, s’accompagnant d’une perte de poids progressive, s’était aggravée depuis plusieurs mois avec l’apparition de vomissements postprandiaux tardifs, diurnes également. Cette patiente ne présentait par ailleurs, aucun autre symptôme, aucun antécédent personnel ou familial particulier, et ne prenait aucun traitement. Ses parents n’étaient pas consanguins.

À l’examen clinique, il existait une cachexie avec un poids de 26 kg (–4 DS) et un index de masse corporelle inférieur à 13 kg/m2. L’abdomen était souple, indolore à la palpation, l’examen neurologique était strictement normal. Il n’y avait pas d’anomalie ophtalmologique, ni signes de neuropathie, tant clinique que fonctionnelle (électrorétinogramme, potentiels évoqués visuels, électromyogramme, vitesses de conduction nerveuse motrice et sensitive normaux). Le stade pubertaire était en rapport avec l’âge. Il n’y avait pas de retard intellectuel, ni de troubles psychiques, et la patiente suivait une scolarité normale. Les bilans hépatique et rénal étaient normaux, et il n’y avait pas de syndrome inflammatoire biologique.

L’abdomen sans préparation montrait une distension gastrique avec stase. Le transitœsogastroduodénal à la baryte ainsi que l’endoscopie retrouvaient une distension gastroduodénale en amont du genu inferius avec aspect de compression extrinsèque, ainsi qu’un diverticule du deuxième duodénum. L’échographie objectivait une pince mésentérique supérieure sur le troisième duodénum. La pince mésentérique, secondaire à la perte de poids, disparaissait après une période de renutrition par nutrition parentérale. Un scanner cérébral a été réalisé à la recherche d’une cause d’hypertension intracrânienne responsable des vomissements. Celui-ci n’a pas montré de syndrome de masse mais révélait une hypodensité diffuse de la substance blanche au niveau des centres ovales.

Une IRM cérébrale fut réalisée avec des séquences en écho de gradient 3D pondérées T1 sans puis après injection de gadolinium, FLAIR axial, EG T2 axial, Fast Spin Echo pondérée T2 sagittal et coronal, diffusion et spectroscopie monovoxel sur la substance blanche du centre semi-ovale (CSO) gauche (TE 136 ms TE 31 ms). L’examen objectivait une atteinte symétrique de la substance blanche des CSO et périventriculaire (Figure 1, a et b), de la partie postérieure des capsules externes et des bras postérieurs des capsules internes, ainsi qu’une atteinte de l’ensemble du corps calleux (Figure 1 c), sous forme d’un hypersignal T2 et FLAIR, un hyposignal T1, et un coefficient de diffusion augmenté. Il n’y avait pas de prise de contraste pathologique. Les fibres en U et la substance blanche de la fosse postérieure avaient un signal normal. Il n’y avait pas de signes d’atrophie. Le cortex et les noyaux gris centraux étaient normaux. La spectroscopie ne retrouvait pas de modification notable des principaux métabolites en particulier du N-acétylaspartate (NAA). Il n’y avait pas de pic de lactates (Figure 2).



Figure 1


Figure 1. 

IRM cérébrale en séquences FLAIR axiale (a, b) et T2 FSE sagittale (c). a: coupe passant par la substance blanche SB périventriculaire et les noyaux gris: hyperintensité diffuse de la SB périventriculaire et hypersignal de la partie postérieure des bras postérieurs des capsules internes et du genou du corps calleux; b: coupe passant par les centres semi-ovales: hypersignal diffus des centres semi-ovales, les fibres en U sont épargnées; c: coupe passant par le corps calleux: hypersignal de l’ensemble du corps calleux.

Figure 1 Brain MRI with axial FLAIR (a, b) and sagittal FSE T2-weighted MR sequences. a: image through periventricular white matter and basal ganglia: periventricular white matter hyperintensity and high signal intensity of the posterior part of the posterior limb of the internal capsule and of the genu of the corpus callosum; b: image through centrum semi ovale: diffuse hypersignal of the centrum semi ovale, U fibers are spared; c: image through the corpus callosum: diffuse hypersignal of corpus callosum.

Zoom



Figure 2


Figure 2. 

Spectroscopy RM monovoxel (a, b). a: TE 136 ms; b: TE 31 ms. Pas d’anomalie évidente des principaux métabolites. Absence de pic de lactates.

Figure 2 Monovoxel MR spectroscopy (a, b). a: TE 136 ms; b: TE 31 ms. No abnormality of the main metabolites. No lactate peak.

Zoom

Les éléments cliniques et l’IRM évoquant une cytopathie mitochondriale, une évaluation des points redox au cours du nycthémère démontrait une hyperlactacidémie modérée permanente avec des rapports lactate sur pyruvate élevés sans anomalie des corps cétoniques sanguins. Dans les urines, l’acide lactique était normal, mais il existait une augmentation de l’excrétion de thymidine et de déoxuridine.

Le diagnostic possible de syndrome MNGIE était finalement confirmé par la mesure dans les lymphocytes circulants de l’activité thymidine phosphorylase (patient 0%, témoin du jour 0,727, contrôles 0,480–0,960 μmol/h par milligramme de protéine). L’étude moléculaire mettait en évidence une mutation hétérozygote composite: exon2 C130T, exon9 G1283A, avec des parents hétérozygotes (mère G1283A et père C130T). Le traitement fut composé d’un régime hypercalorique pour tenter de limiter la cachexie et d’un apport vitaminique à visée antioxydante, et permit d’améliorer la symptomatologie.

Discussion

Les maladies métaboliques mitochondriales sont dues à un déficit de fonctionnement de la chaîne respiratoire. Ce défaut de fonctionnement peut être lié à une mutation soit de l’ADN mitochondrial (ADNmt) soit de l’ADN nucléaire (ADNn), dont certains gènes codent pour des protéines responsables du maintien et de l’intégrité de l’ADNmt. La MNGIE illustre cette dernière situation. La TP a un rôle important en catalysant la phosphorylation de la thymidine en thymine et en régulant ainsi la quantité de cette base nécessaire à la synthèse de l’ADN. La synthèse de l’ADNmt est beaucoup plus sensible que l’ADN nucléaire aux variations du pool des nucléotides car elle n’utilise pas la voie de récupération des bases et dépend essentiellement de la voie de synthèse de novo. Il en résulte des anomalies de réplication et de réparation source de déplétions, et/ou de délétions multiples de l’ADNmt qui, elles-mêmes, génèrent des anomalies enzymatiques avec un défaut partiel d’un ou plusieurs complexes de la chaîne respiratoire [2, 7]. Ces anomalies mitochondriales se traduisent par une atteinte multisystémique prédominant dans la MNGIE sur les systèmes nerveux et gastro-intestinal. L’histologie montre une atteinte majeure de la myéline associée à une perte axonale qui reste modérée. Il semble s’agir plutôt d’une atteinte dysmyélinisante que démylinisante [9].

La symptomatologie clinique est progressive. Elle comprend des troubles digestifs sévères (crampes, vomissements récurrents, pseudo-obstruction, dysphagie, gastroparésie) aboutissant à un état de cachexie. Ils sont secondaires à la neuropathie et à l’atteinte des muscles lisses viscéraux. L’atteinte neurologique peut associer de façon variable une ophtalmoplégie externe chronique progressive avec ou sans ptosis, avec ou sans rétinite pigmentaire, une neuropathie périphérique sensitivomotrice et une surdité neurosensorielle. Dans la plupart des cas, seule l’atteinte du système nerveux périphérique est symptomatique et malgré l’importance de la leucodystrophie (retrouvée dans 96% des cas) il n’a jamais été rapporté de dégradation intellectuelle ni de troubles du comportement [7]. Les signes neurologiques centraux sont très rares (ataxie cérébelleuse, hypotonie) [1]. Le diagnostic est affirmé par le dosage de l’activité de la TP dans les leucocytes et par l’étude moléculaire qui permet de confirmer le caractère récessif autosomique d’une délétion–déplétion de l’ADNmt. L’espérance de vie dans cette maladie est de 38 ans avec un pronostic plus sévère lorsque la maladie se déclare pendant l’enfance. La sévérité de l’atteinte digestive est le facteur pronostique le plus péjoratif.

L’IRM cérébrale est importante pour établir le diagnostic, car la mise en évidence d’une leucodystrophie permet d’éliminer les diagnostics de pseudo-MNGIE pour lesquelles il n’existe pas de leucoencéphalopathie, ni d’anomalie de la TP [5]. À notre connaissance, peu de cas ont été rapportés: l’atteinte diffuse et symétrique des centres ovales, et des capsules internes est constante, il s’y associe une atteinte du splénium du corps calleux et de la substance blanche cérébelleuse dans 80% des cas, une atteinte des capsules externes et de la substance blanche du pont dans 40% des cas. Les fibres en U sont généralement épargnées. L’atteinte des têtes des noyaux caudés, des thalami et des putamens n’est présente que dans 50 à 60% des cas [5, 9]. Il n’a jamais été décrit d’atrophie, de calcification, de zones de nécrose ni de vacuolisation. L’imagerie rapportée est la première concernant une adolescente. Elle confirme la constance de la leucodystrophie dans cette pathologie et montre que celle-ci peut être précoce. Millar et al. suggèrent que la sévérité de l’atteinte peut être liée au type de mutation et donc à l’activité résiduelle de la TP, et s’interroge sur l’évolutivité des lésions. Dans leur série de cinq patients (âgés de 34 à 46 ans), les deux patients (46 et 39 ans) ayant une activité TP indétectable sont ceux dont les lésions en IRM sont les plus complètes et les plus sévères, ces deux patients avaient, comme les trois autres, une ophtalmoplégie et une neuropathie périphérique [5]. Dans le cas que nous présentons, l’activité résiduelle de la TP est indétectable, les lésions visibles en IRM se limitent aux centres ovales et au corps calleux, et cliniquement la patiente n’avait ni ophtalmoplégie, ni neuropathie périphérique, ce qui paraît exceptionnel et qui est sans doute lié à l’âge de la patiente, car on connaît le caractère progressif de cette anomalie. La sévérité de l’atteinte en IRM n’a à notre connaissance encore jamais été rapportée comme marqueur pronostique de la maladie. La spectroscopie est, ici, pour la première fois rapportée dans la MNGIE. La présence de lactates ne peut être affirmée dans ce cas. La détection d’un pic de lactates est très évocatrice de cytopathie mitochondriale, bien que de signification non ubiquitaire (témoignant d’une glycolyse anaérobie secondaire à l’insuffisance du métabolisme oxydatif), et non constante, pouvant varier au cours de l’évolution de la maladie [4]. La conservation du pic de NAA peut indiquer un dysfonctionnement neuronal peu marqué concordant avec la clinique.

En résumé, devant une symptomatologie en particulier digestive compatible avec une MNGIE, la présence d’une leucodystrophie en IRM doit faire évoquer ce diagnostic.

Références

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