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Diabétologie
Thérapeutique des désordres glycémiques
 




Insulinothérapie





Insulinothérapie dans le diabète de type 1 et de type 2


L. Monnier, C. Colette


Concept

L’insuline est le traitement incontournable du diabète de type 1 [1]. Ce traitement doit être mis en œuvre dès la découverte du diabète sucré [2]. Dans les diabètes de type 2, l’insulinothérapie est un traitement qui n’est pas obligatoire tant que les mesures hygiénodiététiques et les traitements par antidiabétiques oraux permettent d’atteindre les objectifs de contrôle glycémique. Toutefois, l’insulinothérapie devient indispensable de manière chronique lorsque la maladie évolue vers l’échec des traitements par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées [3, 4, 5]. Dans le diabète de type 2, un traitement insulinique transitoire peut s’avérer nécessaire dans certaines situations : états pathologiques intercurrents, traitement par corticoïdes. Pour compléter ce préambule et pour mieux comprendre les circonstances de l’insulinothérapie, il nous paraît indispensable de rappeler l’évolution de l’insulinosécrétion dans les différentes variétés de diabète (Fig. 7.1.) [2, 6].



Fig. 7.1.


Fig. 7.1. Évolution de l’insulinosécrétion relative (%) dans le diabète de type 1 (courbe en trait plein) et dans le diabète de type 2 selon qu’il évolue (courbe en gros pointillés) ou non (courbe en petits pointillés) vers l’insulinorequérance. Carré vide : âge à la découverte du diabète de type 1 et moment de la mise en route de l’insulinothérapie. Rond plein : âge à la découverte du diabète de type 2 qui évoluera vers l’insulinorequérance. Rond vide : âge au moment du passage du diabète de type 2 à l’insulinorequérance. Triangle vide : âge à la découverte du diabète de type 2 qui n’évoluera pas vers l’insulinorequérance.
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L’insulinosécrétion peut s’exprimer de plusieurs manières, soit en valeur absolue, soit en valeur relative. Le premier mode d’expression ne pose aucun problème dans le diabète de type 1 puisque le sujet est fortement insulinopénique et l’insulinosécrétion absolue est voisine de 0. En revanche, l’expression en valeur absolue est davantage sujette à caution dans le diabète de type 2. Chez ce type de patient, il existe, tout au moins au début de la maladie, un hyperinsulinisme absolu réactionnel à l’état d’insulinorésistance qui est le facteur physiopathologique majeur de la maladie. Il n’en reste pas moins que le sujet est diabétique parce que l’augmentation absolue de l’insulinosécrétion n’est pas capable de compenser totalement l’accroissement de l’insulinorésistance. Ceci signifie que l’insulinosécrétion définie par rapport aux besoins théoriques du sujet, c’est-à-dire l’insulinosécrétion relative, est diminuée. Avec le temps, l’insulinosécrétion se détériore, évoluant vers un hypo-insulinisme absolu. Comme l’a démontré clairement DeFronzo (Fig. 7.2.) [7], le diabète sucré de type 2 évolue en deux phases : une période précoce pendant laquelle le sujet est en hyperinsulinisme absolu et en hypo-insulinisme relatif, et une période tardive pendant laquelle il est à la fois en hypo-insulinisme absolu et relatif. Dans ces conditions, le meilleur moyen pour comparer les états diabétiques entre eux est de normaliser l’insulinosécrétion par rapport aux besoins théoriques, c’est-à-dire d’exprimer l’insulinosécrétion en valeur relative. C’est ce que nous avons fait sur la Fig. 7.1.. Dans le diabète de type 1, l’insulinosécrétion résiduelle disparaît rapidement pendant la période qui précède le diagnostic [2]. La carence insulinique dépend d’une destruction auto-immune des cellules bêta des îlots de Langerhans [2]. Lorsque le capital des cellules bêta descend en dessous de 10 %, c’est-à-dire lorsque la majorité de la masse des cellules insulinosécrétrices a disparu, le sujet voit s’installer en quelques jours ou en quelques semaines les signes cardinaux du diabète sucré : amaigrissement, polyphagie, polyurie, polydipsie (cf . Fig. 7.1.). La carence insulinique doit être rapidement corrigée par un traitement insulinique définitif. Dans le diabète de type 2, la sécrétion insulinique s’épuise lentement pendant de nombreuses années. Les données de l’UKPDS ont montré que l’insulinosécrétion relative est de l’ordre de 50 % au moment du diagnostic (cf . Fig. 7.1.) [6]. Selon la vitesse de détérioration de la fonction bêta-langerhansienne, le sujet pourra soit rester relativement bien contrôlé par un traitement par antidiabétiques oraux et « échapper » au traitement insulinique, soit devenir insulinorequérant au bout de quelques années (cf . Fig. 7.1.).



Fig. 7.2.


Fig. 7.2. Réponse insulinique moyenne au cours d’une hyperglycémie provoquée orale (μU/mL) en fonction de la glycémie à jeun (mg/dL) observée chez des sujets normaux, intolérants au glucose ou porteurs d’un diabète de type 2 modéré. La réponse insulinique augmente progressivement jusqu’à ce que la glycémie à jeun atteigne 120 mg/dL. Au-delà, elle commence à décroître. D’après [7].
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En conclusion, la mise en route d’une insulinothérapie chronique est un problème qui survient dans deux situations bien différentes. La première est une situation d’urgence au moment de la découverte d’un diabète de type 1 chez un sujet jeune (enfant, adolescent ou adulte jeune), la deuxième est une situation en apparence beaucoup plus sereine mais néanmoins sérieuse, qui correspond à un diabète de type 2 dont le contrôle glycémique a échappé au traitement par antidiabétiques oraux. Dans ce dernier cas, le sujet a en général un passé diabétique de plusieurs années, les antidiabétiques oraux ont vu leur efficacité diminuer progressivement et le démarrage d’un traitement insulinique finit par s’imposer en dehors de toute urgence.


Les différentes catégories d’insuline

En dehors des situations particulières (état d’urgence, réanimation, déséquilibre, intervention chirurgicale, déséquilibres aigus de causes diverses), l’insuline est administrée en injection sous-cutanée. C’est la durée d’action des insulines par voie sous-cutanée qui permet leur classification en insulines ultrarapides (analogues rapides de l’insuline), insulines rapides (insulines régulières), insulines à action intermédiaire (insuline NPH : Neutral Protamine Hagedorn ) et insulines lentes (analogues prolongés de l’insuline) [8, 9]. D’un point de vue mnémotechnique, la durée d’action de ces insulines peut être résumée par une règle simple : 3, 6, 12, 24, c’est-à-dire 3 heures de durée d’action pour les analogues rapides, 6 heures pour les insulines régulières, 12 heures pour les insulines intermédiaires et 24 heures pour les insulines lentes (Fig. 7.3.).



Fig. 7.3.


Fig. 7.3. Profils des différentes catégories d’insuline en fonction de leur durée d’action (heures). La valeur entre parenthèses représente la durée totale d’action en heures. La courbe en trait plein correspond au profil d’action moyen. La zone grisée entre les courbes en pointillés représente la variabilité d’action des insulines.
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La durée d’action n’est pas le seul facteur qui intervient. Il convient également de considérer le profil d’action qui peut être assimilé à une courbe passant par un maximum avec montée progressive de l’activité pendant la période qui précède le maximum et diminution pendant la période qui suit le pic d’activité [9]. Il faut noter que les durées totales d’activité, les moments de survenue et les amplitudes des pics d’activité sont des paramètres qui sont l’objet d’une assez grande variabilité d’un sujet à l’autre et chez un même sujet d’un jour à l’autre [10]. Ces deux variabilités inter et intra-individuelles sont d’autant plus faibles que les insulines sont rapides. La variabilité est surtout importante pour les analogues prolongés de l’insuline et pour les insulines intermédiaires NPH.

L’étude des profils insuliniques et de leur variabilité peut être réalisée en utilisant deux méthodes : les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie [8]. Les études de pharmacocinétique consistent à injecter une dose d’insuline donnée et à mesurer l’évolution de la concentration plasmatique de l’insuline dans les heures qui suivent. Les insulinémies moyennes obtenues après injection de trois variétés d’insuline (insulines NPH, glargine et détémir) montrent que la glargine a une résorption plus étalée dans le temps que la détémir et la NPH [11, 12]. Les études de pharmacodynamie sont celles qui sont prises en compte pour définir la capacité d’action hypoglycémiante d’une insuline et son profil d’action. Le principe de ces études est d’injecter une dose d’insuline. La baisse de la glycémie qui devrait normalement succéder à l’injection insulinique est compensée par une perfusion intraveineuse de glucose, le but étant de maintenir le sujet en normoglycémie. Grâce à ce type d’étude, il a pu être démontré par Lepore et al. [13] que le profil d’action de la glargine était très étalé sur une période de 24 heures alors que l’insuline NPH a une action qui passe par un pic 5 à 6 heures après l’injection pour disparaître au-delà de la 12e heure (Fig. 7.4.). Certains, de manière un peu optimiste, ont parlé pour la glargine d’une flat insulin (insuline plate). En fait, la technique de clamp euglycémique utilisée pour les études pharmacodynamiques doit faire l’objet de réserves et il est certain que la stabilité sur 24 heures de la glargine est controversée. En fait, l’insuline glargine a un profil qui passe par un maximum comme toutes les autres insulines. Sa durée d’action peut aller jusqu’à 24 heures, mais elle est variable. Pour la plupart des sujets, elle est de l’ordre de 18 à 24 heures. Toutefois, il convient de souligner que pour obtenir une imprégnation insulinique basale relativement stable avec les analogues prolongés de l’insuline (détémir ou glargine) dans le diabète de type 1, il faut souvent recourir à 2 injections par jour, l’une le matin et l’autre le soir. Cette attitude est pratiquement obligatoire avec la détémir dont la durée d’action est de l’ordre de 14 heures (cf . Fig. 7.3.). Elle l’est moins avec la glargine dont la durée d’action est plus longue (cf . Fig. 7.3.).



Fig. 7.4.


Fig. 7.4. Profils pharmacodynamiques comparés de la glargine et de l’insuline NPH, d’après [13].
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En ce qui concerne la variabilité intra-individuelle de l’insulinémie au cours des études de pharmacocinétique, elle est relativement forte : 28 % et 33 % pour les insulines NPH et la glargine, alors qu’elle est beaucoup plus faible pour la détémir : 14 % [14]. Les études de pharmacodynamie qui ont été conduites dans le diabète de type 1 confirment les données de la pharmacocinétique. Les coefficients de variabilité intra-individuelle du débit de perfusion du glucose sont égaux à 68 % pour l’insuline NPH, 48 % pour la glargine et 27 % pour la détémir [14]. Une analyse synthétique de ces résultats indique que la durée d’action des insulines à effet prolongé répond à l’échelle décroissante suivante : glargine > détémir > NPH. Pour la variabilité, l’échelle décroissante est un peu différente : NPH > glargine > détémir. En résumé, la détémir est plus courte que la glargine, mais elle paraît être plus stable. Cette observation peut être mise à profit pour le choix de l’insulinothérapie basale et pour personnaliser le traitement insulinique du sujet.


Structure des insulines et modifications apportées pour obtenir des analogues à action rapide ou prolongée
Structure de l’insuline humaine normale (ordinaire ou régulière)

L’insuline est une protéine constituée par deux chaînes polypeptidiques, contenant respectivement 21 (chaîne A) et 30 (chaîne B) acides aminés. Les deux chaînes sont reliées par deux ponts disulfures. L’insuline normale a une tendance à l’autoagrégation. Ce phénomène transforme l’insuline monomérique en complexes hexamériques. La partie de la molécule qui intervient dans l’agrégation se situe au niveau des derniers acides aminés de la chaîne B (résidus B28, B29 et B30). Ceci explique que la plupart des modifications, qui conduisent à la fabrication d’analogues rapides n’ayant pas tendance à l’autoagrégation et se présentant sous forme monomérique, portent sur les derniers acides aminés de la chaîne B [15, 16]. Dans sa forme normale, l’insuline existe donc sous forme hexamérique, ce qui explique que son action après injection sous-cutanée ne soit pas immédiate et se prolonge pendant plusieurs heures (6 heures en moyenne). Ce délai et cette durée d’action correspondent au temps nécessaire à la dissociation de la forme hexamérique pour libérer de l’insuline monomérique au niveau de son lieu d’injection, le tissu cellulaire sous-cutané. Les formes monomériques, une fois libérées, vont traverser les parois capillaires pour être déversées dans le sang. À partir de cette étape, elles sont véhiculées vers leurs cellules cibles sur lesquelles elles se fixent pour exercer leurs actions métaboliques (Fig. 7.5.).



Fig. 7.5.


Fig. 7.5. Dissociation de l’insuline dite « normale » avec passage de la forme hexamérique en monomère. La dissociation s’effectue dans le tissu cellulaire sous-cutané. Après dissociation, la forme monomérique traverse la paroi capillaire pour rejoindre le flux sanguin.
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Pourquoi fabriquer des insulines dont les durées d’action sont soit plus courtes soit plus longues que celle de l’insuline normale ?

La plupart des schémas insuliniques proposés dans le diabète de type 1 sont de type basal-bolus. Ils sont destinés à tenter de reproduire le profil de sécrétion insulinique qui est normalement observé chez les sujets non diabétiques. En effet, à l’état normal, la sécrétion de l’insuline peut être divisée en deux composantes : l’insulinosécrétion basale et l’insulinosécrétion postprandiale. La première est destinée à contrôler la glycémie pendant le jeûne et pendant les périodes interprandiales. Cette sécrétion est soumise à des fluctuations nycthémérales liées à la variation des besoins insuliniques qui passent par un minimum en milieu de nuit et au cours des périodes d’activité physique. À l’inverse, les besoins insuliniques sont plus élevés en fin de nuit (phénomène de l’aube) [17]. Les fluctuations de la sécrétion insulinique basale, qui sont destinées à s’adapter aux besoins, restent toutefois modérées et l’on peut considérer que la sécrétion insulinique basale est relativement stable, à défaut d’être constante [17, 18]. Dans la période qui accompagne ou qui suit les repas, l’insulinosécrétion doit rapidement s’adapter à la montée glycémique qui succède à l’absorption du glucose en provenance de la digestion des hydrates de carbone alimentaires [18]. Cette sécrétion sous forme de bolus passe par un maximum entre la 20e et la 30e minute après le début du repas pour décroître progressivement et pour revenir au niveau basal en moins de 2 heures [19, 20]. Pour essayer de reproduire l’insulinosécrétion physiologique du sujet non diabétique, il faut donc disposer d’insulines à action prolongée (insulines basales) dont la durée d’action doit s’étaler sur une période de l’ordre de 24 heures avec un profil d’activité le plus stable possible. Les analogues lents de l’insuline ont été développés pour répondre à cette problématique. À l’inverse, les analogues rapides de l’insuline sont destinés à reproduire les décharges insuliniques qui surviennent au moment des repas. Leur profil d’action doit être caractérisé par une action courte (moins de 3 à 4 heures) avec un pic précoce (60 minutes après l’injection) [21].

Jusqu’à une époque relativement récente, les médecins ne disposaient que de préparations insuliniques dites régulières (insuline ordinaire) ou à action intermédiaire (insuline NPH). Ces préparations sont malheureusement peu adaptées pour reproduire les schémas basal-bolus. Les raisons sont aisément compréhensibles. Elles méritent toutefois d’être brièvement développées. Les insulines ordinaires, dites régulières, utilisées pour remplacer les bolus insuliniques des repas ont une action trop longue et un pic d’activité trop tardif. Dans ces conditions, elles ne couvrent pas suffisamment les besoins insuliniques pendant les 2 premières heures qui suivent l’ingestion du repas. La conséquence est une dérive hyperglycémique exagérée. En revanche, l’imprégnation insulinique devient trop forte dans la période postprandiale tardive (4 heures après le repas du soir) au cours de laquelle les besoins insuliniques retombent au niveau basal. Ceci explique les hypoglycémies fréquentes qui survenaient dans la période postprandiale tardive (fin de matinée, fin d’après-midi et avant le coucher) lorsque ces insulines étaient utilisées comme insulines prandiales. Les analogues rapides de l’insuline, dont l’action est beaucoup plus ajustée aux besoins insuliniques prandiaux, assurent un meilleur contrôle postprandial et réduisent le risque d’hypoglycémie postprandiale tardive [1]. C’est pour cette raison qu’ils ont pratiquement supplanté les insulines régulières dont l’utilisation devient de plus en plus confidentielle.

Les insulines intermédiaires, type NPH, utilisées pour assurer l’imprégnation basale ont un profil d’action qui est trop court et pas suffisamment stable pour assurer cette fonction. En premier lieu, 2 injections d’insuline NPH par jour sont nécessaires si l’on souhaite couvrir les besoins de base puisque leur durée d’action est de l’ordre de 12 heures dans le meilleur des cas. Chez de nombreux patients, leur action ne dépasse pas 10 heures. Ceci explique qu’une injection de NPH réalisée avant le dîner ne couvre pas l’augmentation des besoins insuliniques qui survient en fin de nuit : phénomène de l’aube. En revanche, le pic d’action des insulines NPH survient en milieu de nuit au moment où les besoins insuliniques sont en général les plus faibles. Le résultat est la survenue d’hypoglycémies vers 2 à 3 heures du matin tandis que les sujets font des pics hyperglycémiques en fin de nuit. Le fait de décaler l’injection de NPH au coucher n’améliore pas obligatoirement la situation. Les analogues prolongés (détémir et surtout glargine) sont beaucoup plus aptes à la couverture des besoins insuliniques de base. Leur profil d’action, quand ils sont administrés avant le dîner, permet une meilleure couverture des besoins insuliniques en fin de nuit [9]. Par ailleurs, leur montée en action, qui est relativement lente, permet de minimiser le risque d’hypoglycémie en milieu de nuit.

En conclusion, les analogues rapides et lents de l’insuline sont de plus en plus utilisés et se substituent de plus en plus aux insulines régulières et intermédiaires dont le domaine de prescription se rétrécit progressivement.

Analogues rapides de l’insuline

Comme nous l’avons indiqué plus haut, les analogues rapides de l’insuline se présentent sous forme monomérique. La modification porte sur l’extrémité distale de la chaîne B qui est normalement impliquée dans les phénomènes d’autoagrégation. Dans l’insuline lispro (Humalog ), les deux acides aminés situés en B28 et B29 sont dans une position inversée par rapport à celle qui est rencontrée dans l’insuline normale [9]. Dans l’insuline humaine, la position B28 est occupée par de la proline tandis que la position B29 est occupée par de la lysine. La lysine est en position B28 et la proline en B29 dans l’insuline lispro. Dans l’insuline Novo Aspart (Novo Rapid ), la proline en position B28 est remplacée par de l’acide aspartique [9]. Dans la glulisine (Apidra ), la lysine en position B29 est remplacée par de l’acide glutamique. Une deuxième substitution est également présente en B3 où l’asparagine est remplacée par la lysine. Le profil d’action de la glulisine semble un peu plus rapide que celui des insulines lispro et Aspart en particulier chez les sujets obèses [22]. Toutefois cette différence est plus théorique que pratique. Sur le plan clinique et il est possible de considérer que les trois variétés d’insuline ont des profils d’action superposables. Les insulines inhalées avaient des profils d’action voisins des analogues rapides, mais la seule forme qui avait été commercialisée, l’Exubera, a été retirée en octobre 2007.

Analogues lents de l’insuline

À ce jour, deux analogues sont commercialisés : la détémir et la glargine. Le principe d’obtention de l’effet prolongé est différent pour ces deux analogues qui sont commercialisés sous le nom de Levemir pour la détémir et de Lantus pour la glargine.

Pour la détémir, l’effet retard est obtenu par le branchement d’une chaîne carbonée sur l’acide aminé situé en position B29. Cette modification confère à l’insuline une affinité accrue pour l’albumine [23]. Le temps nécessaire pour assurer le « débobinage » de l’insuline détémir à partir de son support albuminique confère à cet analogue un effet retard (Fig. 7.6.). Sa durée d’action est de l’ordre de 14 à 18 heures. Pour couvrir les besoins insuliniques de base, il faut en général faire 2 injections d’insuline détémir par jour. En revanche, elle semble avoir une variabilité d’action plus faible que l’insuline glargine [14].



Fig. 7.6.


Fig. 7.6. Libération de l’insuline détémir à partir de son injection sous-cutanée. La détémir possède une chaîne acyl carbonée. Cette chaîne permet sa fixation sur l’albumine plasmatique. Le temps nécessaire pour son débobinage ultérieur explique l’effet retard de la détémir. L’albumine est représentée par un rectangle ; l’appendice sur le cercle représente la chaîne carbonée de la détémir.
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L’insuline glargine tire son effet prolongé d’une modification du point isoélectrique (pHi) [24]. Ce point correspond à la valeur pour laquelle la molécule est électriquement neutre (forme zwitterion) et pour laquelle sa solubilité est minimale. L’insuline ordinaire a un pHi de 5,4, c’est-à-dire largement au-dessous du pH de la peau (7,3). Elle est donc parfaitement soluble après injection sous-cutanée. L’insuline glargine a subi une modification structurale qui lui confère un pHi à 7, c’est-à-dire voisin du pH de l’organisme (7,3). Lorsqu’elle est injectée sous la peau, à un pH voisin de son pHi, sa solubilité diminue et l’insuline, qui était soluble dans le milieu acide (pH = 4) de la cartouche ou du flacon de la préparation commerciale, a tendance à recristalliser sous la peau. Le temps nécessaire à la redissolution des cristaux néoformés confère à l’insuline un effet retard de l’ordre de 24 heures (Fig. 7.7.). Les modifications de structure pour obtenir cet effet portent sur les extrémités de la chaîne B qui contient normalement 30 acides aminés. Deux résidus arginine sont rajoutés pour allonger la chaîne : en position B31 et B32. À noter que pour faciliter la recristallisation de l’insuline et pour accroître son effet retard, une quantité de zinc est également rajoutée dans la préparation.



Fig. 7.7.


Fig. 7.7. Libération de l’insuline glargine à partir de son injection sous-cutanée. La glargine est soluble dans la préparation commerciale. Après injection, elle cristallise sous la peau. Les cristaux néoformés se dissocient sous la peau pour donner des cristaux de petite taille qui à leur tour libèrent l’insuline monomérique qui diffuse à travers la paroi capillaire. Le temps Dt correspond à l’effet retard de la glargine.
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Insulines intermédiaires NPH

Ce sont les premières insulines à action prolongée qui ont été produites. Le concept a été développé avant la deuxième guerre mondiale par le Danois Hagedorn. Le principe consiste à introduire dans la préparation d’insuline une protéine, la protamine, qui en se combinant avec l’insuline forme un complexe insuline-protamine. La dissociation de ce complexe dans le tissu cellulaire sous-cutané nécessite un délai qui confère à ces préparations une durée de vie de l’ordre de 12 heures. Les insulines NPH sont encore largement utilisées soit isolément soit dans des mélanges qui associent un analogue rapide et une insuline NPH. Ces mélanges sont désignés sous le terme de Premix ou d’insulines biphasiques, car ils contiennent une composante ultrarapide et une composante intermédiaire. Ils restent largement utilisés car ils facilitent l’administration de l’insuline en évitant la multiplication des injections. Les laboratoires Lilly et Novo sont à l’origine de ces mélanges : gamme des Humalog Mix pour le laboratoire Lilly, gamme des NovoMix pour le laboratoire Novo. À titre d’exemple, le terme Humalog Mix25 signifie que la préparation contient 25 % de lispro et 75 % de lispro NPH. Il convient de noter que toutes les préparations qui contiennent de l’insuline NPH ont un aspect opalescent. Avant l’injection, il faut donc agiter la préparation (flacon, cartouche) pour homogénéiser le mélange.


Insulinothérapie dans le diabète de type 1
Buts du traitement

Dans le diabète de type 1, l’insulinothérapie a deux objectifs fondamentaux :

dès le diagnostic, dans l’urgence, traiter la carence insulinique qui est pratiquement totale ;
après le diagnostic, de manière chronique et dans la durée, essayer d’assurer un contrôle glycémique satisfaisant pour éviter le développement ou la progression des complications liées aux désordres glycémiques.

Le premier objectif est de traiter la carence insulinique qui est quasi totale. Au moment de l’apparition du diabète de type 1, une symptomatologie clinique s’installe de manière aiguë en quelques jours ou quelques semaines. Les signes cardinaux sont : polyurie, polydipsie, amaigrissement avec polyphagie, puis hyporexie quand apparaît la cétose. Sur le plan biologique, les niveaux glycémiques sont très élevés (3 g/L ou plus). La glycosurie dépasse la centaine de grammes par jour. L’évolution se fait spontanément vers la cétose et ultérieurement vers la cétoacidose si le traitement insulinique n’est pas mis en route dans les plus brefs délais. C’est ce premier aspect du problème, c’est-à-dire la mise en place du traitement insulinique, que nous développerons en détail un peu plus loin car il dépend des niveaux de gravité de la situation.

Le deuxième objectif du traitement insulinique est d’assurer un équilibre satisfaisant sur le long terme. L’étude du DCCT publiée en 1993 [25] a montré de manière claire que le risque de développement et de progression des complications microangiopathiques dépend du niveau de l’HbA1c. À titre d’exemple, la relation entre le taux de progression de la rétinopathie et l’HbA1c obéit à une loi exponentielle croissante, continue et sans seuil. Ceci signifie qu’il est impossible de définir un seuil glycémique en dessous duquel le risque de rétinopathie deviendrait nul. La courbe semble indiquer qu’il faudrait appliquer la règle du « the lower, the better  » pour prévenir au maximum l’apparition des complications diabétiques. Malheureusement, il a été démontré que le risque hypoglycémique augmente au fur et à mesure que l’on cherche à diminuer l’HbA1c [25]. Cette relation conduit à tempérer la règle précédente en disant : « the lower but not necessarily the safer  » si l’on considère que le danger est le risque d’hypoglycémie. Enfin, le suivi au long cours de la cohorte de patients diabétiques qui ont été introduits dans l’étude du DCCT a montré que ceux appartenant au groupe intensif de l’étude gardaient la mémoire de ce bon contrôle en termes de risque d’événement cardiovasculaire [26]. Cette étude désignée sous le terme de DCCT/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) [26] permet de compléter la règle précédente en disant « the lower, the earlier, the better  », le tout étant nuancé par le terme « but not necessarily the safer  ».

Ces considérations indiquent que le traitement chronique du diabète de type 1 par l’insuline n’est pas un long fleuve tranquille. Il doit concilier plusieurs objectifs qui sont malheureusement un peu contradictoires. L’idéal serait de ramener l’HbA1c à un taux suffisamment bas de manière durable pour éviter les complications diabétiques. D’un autre côté, il faudrait que l’HbA1c ne soit pas trop basse pour que le diabétique ne soit pas exposé en permanence à un risque d’hypoglycémie sévère. Ainsi, il apparaît que la conduite du traitement insulinique chez un diabétique de type 1 est un exercice d’équilibriste. Dans ces conditions, les objectifs en termes de contrôle glycémique vont dépendre de multiples paramètres. Certains sont médicaux comme l’âge, la durée du diabète, la présence ou non de complications, le risque d’hypoglycémies. D’autres sont liés à la vie du malade. Les objectifs du traitement et les schémas thérapeutiques proposés par le médecin devront donc intégrer des paramètres comme la vie professionnelle, familiale et sociale du patient. Toutes choses étant à peu près égales par ailleurs, deux patients diabétiques n’accepteront pas les mêmes objectifs thérapeutiques et les mêmes schémas insuliniques. À titre d’exemple, l’un pourra être surtout concerné par les risques de développer des complications diabétiques à long terme et il acceptera un équilibre plus strict avec un schéma insulinique optimisé même si le risque d’hypoglycémie est accru. L’autre sera surtout préoccupé par les inconvénients causés par les hypoglycémies et le médecin devra lui proposer des objectifs moins stricts et un schéma insulinique moins optimisé.

Mise en route du traitement insulinique chez un diabétique de type 1

Trois situations peuvent être individualisées en fonction du degré de gravité et d’urgence. La situation la moins sévère est celle du sujet ayant des désordres glycémiques marqués mais sans cétose. La plus sévère correspond à un sujet qui est déjà en voie de décompensation cétoacidosique, voire en coma cétoacidosique. La situation intermédiaire est celle du sujet présentant des désordres glycémiques très marqués avec cétose mais sans décompensation cétoacidosique.

Sujet hyperglycémique mais non cétosique

La mise en route du traitement insulinique ne doit pas être différée, mais elle peut être réalisée de manière conventionnelle par injection sous-cutanée, en dehors de toute urgence. Dans ce cas, le mieux est de démarrer le traitement d’emblée par un schéma basal-bolus comportant une injection d’insuline à action lente avant le dîner et 3 bolus d’analogues rapides avant chaque repas. À ce stade, les besoins insuliniques du sujet ne sont pas connus. Pour éviter le surdosage insulinique, il convient de débuter le traitement sur la base d’une dose totale d’insuline de 0,5 U/kg de poids corporel/jour. La dose totale d’insuline comprend l’insuline basale (analogues lents de l’insuline) et l’insuline prandiale (bolus préprandiaux d’analogues rapides). La deuxième étape consiste à déterminer les doses respectives d’insuline basale et des bolus prandiaux. La dose d’insuline prandiale varie en général de 4 à 8 U avant chaque repas. Elle peut être plus faible et réduite à 2 à 3 U chez l’enfant. La dose d’insuline basale sera calculée en soustrayant la somme des 3 insulines prandiales de la dose totale quotidienne d’insuline.

Prenons un exemple pour simplifier les choses. Considérons un sujet de 68 kg. La dose totale à administrer le premier jour sera de 34 U (0,5 U/kg/jour). Prenons comme base de départ pour l’insuline prandiale 6 U d’analogue rapide avant chaque repas, soit 18 U d’insuline prandiale par jour. La différence 34 – 18 = 16 U correspondra à l’insuline basale. Il est bien certain que ce calcul ne correspond qu’à la dose de départ. Ces doses doivent être adaptées dans les jours qui suivent en utilisant l’autosurveillance glycémique. Les doses d’insuline seront maintenues, augmentées ou diminuées de 1 à 2 U en fonction des événements cliniques (hypoglycémies) et des résultats glycémiques obtenus grâce aux profils glycémiques 6 à 8 points. Pour l’ajustement des doses, nous demandons au lecteur de se reporter au paragraphe « La pratique de l’ASG pour adapter les doses d’insuline » dans le chapitre « Surveillance glycémique dans les états diabétiques : présent et futur » (chapitre 4).

Au bout de quelques jours, par tâtonnements successifs, on arrive à une dose moyenne qui reflète les besoins insuliniques moyens du sujet. Il convient toutefois de souligner que l’autosurveillance doit être poursuivie car les profils glycémiques du diabétique insuliné sont l’objet d’une variabilité permanente d’un jour à l’autre.

Sujet hyperglycémique et cétosique

Dans ce cas, il est préférable de commencer l’insulinothérapie par voie intraveineuse en perfusion continue après une dose initiale en flash intraveineux de 4 à 8 U, si la glycémie est supérieure à 2,5 g/L, ce qui est le cas le plus fréquent. Cette perfusion est maintenue pendant 2 à 3 jours jusqu’à ce que l’hyperglycémie et l’état de cétose initial aient disparu. Pour réaliser ces perfusions intraveineuses, nous utilisons la procédure suivante :

dilution de 50 U d’insuline ordinaire ou d’analogue rapide dans 50 mL de sérum salé isotonique, ce qui permet d’obtenir une solution titrée à 1 U d’insuline/mL. Dans ces conditions, le débit de la pompe, exprimé en mL/heure, est équivalent à la dose d’insuline infusée en U/heure ;
après un flash initial intraveineux de 4 à 8 U d’insuline, si la glycémie est supérieure à 2,5 g/L, le débit de la pompe est réglé en fonction du niveau de la glycémie contrôlée toutes les heures ou toutes les 2 heures. Deux types de débit, faible ou fort, peuvent être utilisés selon que le sujet est insulinosensible ou insulinorésistant. En général, au démarrage de la maladie, le diabète de type 1 est insulinosensible. Il est donc préférable de choisir des débits faibles. Dans le Tableau 7.1 nous avons indiqué les débits préconisés en fonction du niveau glycémique.



Tableau 7.1


Tableau 7.1. 
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Par ailleurs, si la glycémie dépasse 2,5 g/L, il faut ajouter un flash intraveineux de 4 U et contrôler à nouveau la glycémie 1 heure après. Si la glycémie reste supérieure à 2,5 g/L, il convient de rajouter un nouveau flash intraveineux de 4 U. Au moment des repas, il faut ajouter un flash de 6 à 8 U à la fin du repas. Le flash du lendemain doit être ajusté (2 U en plus ou en moins) en fonction du résultat de la glycémie postprandiale de la veille (2 heures après le repas).

Sujet en cétoacidose

Dans ce cas, il faut appliquer le protocole thérapeutique des cétoacidoses qui est développé de manière spécifique dans le chapitre 16, complications métaboliques aiguës (comas chez le diabétique) .

Traitement chronique par insuline dans le diabète de type 1

Après la phase initiale, le traitement insulinique doit être poursuivi. Plusieurs schémas thérapeutiques sont possibles en sachant que les schémas non physiologiques qui avaient été utilisés pendant de nombreuses années sont aujourd’hui abandonnés. Pour mémoire, les schémas non physiologiques du diabète de type 1 consistaient à injecter soit une insuline lente une fois par jour, soit une insuline intermédiaire de type NPH 2 fois par jour. Tous les schémas proposés aujourd’hui doivent répondre aux impératifs de la physiologie [27, 28]. Pour cela, il convient de reproduire le mieux possible un schéma basal-bolus. Deux types de schémas physiologiques par multi-injections peuvent être proposés : les schémas physiologiques optimisés ou les schémas physiologiques conventionnels.

Schémas physiologiques optimisés

Le plus classique est celui qui est constitué par une injection d’un analogue lent de l’insuline (Lantus ou Levemir ) le soir (avant le dîner ou avant le coucher), combinée à 3 injections d’un analogue rapide de l’insuline avant chaque repas (Fig. 7.8.). Ce schéma peut faire l’objet de plusieurs variantes.



Fig. 7.8.


Fig. 7.8. Insulinothérapie optimisée type basal-bolus avec une injection d’analogue lent avant le dîner et 3 injections d’analogues rapides avant chaque repas.
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Dans certains cas, l’analogue prolongé n’est pas suffisamment long pour assurer la couverture des besoins insuliniques de base sur 24 heures. Dans cette situation, le thérapeute doit avoir recours à 2 injections d’analogues prolongés par jour, l’une avant le petit-déjeuner, l’autre le soir (avant le dîner ou au coucher). Il va de soi que les 3 bolus d’analogues rapides doivent être maintenus avant les repas (Fig. 7.9.).



Fig. 7.9.


Fig. 7.9. Insulinothérapie optimisée type basal-bolus avec 2 injections d’analogues lents avant le petit-déjeuner et le dîner et 3 injections d’analogues rapides avant chaque repas.
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Dans certains cas, l’analogue rapide injecté avant le déjeuner n’assure pas la couverture des besoins insuliniques dans la deuxième partie de l’après-midi. Cette situation se traduit par une élévation des glycémies en fin d’après-midi alors que les glycémies qui suivent le déjeuner sont correctes. Chez ces malades, on peut remplacer l’analogue rapide de midi par une insuline biphasique (Premix apportant 50, 30, ou 25 % d’analogue rapide, le pourcentage restant étant sous forme d’insuline NPH).

Une situation assez fréquente, rencontrée avec les schémas insuliniques optimisés, correspond à des patients dont les glycémies interprandiales sont relativement correctes alors que l’HbA1c est élevée. Cette discordance est en général liée à des dérives hyperglycémiques postprandiales. Dans ce cas, il faut renforcer les doses d’analogue rapide qui sont injectées avant les repas. Ceci est particulièrement vrai pour le repas du soir. De nombreux diabétiques de type 1 ont tendance à prendre un dîner plus copieux et à se sous-doser en analogue rapide avant le repas du soir par peur de l’hypoglycémie nocturne. Dans ce cas, ce n’est pas le schéma thérapeutique qui est inadapté, mais les doses. Pour convaincre le malade d’augmenter les doses d’analogue rapide avant le dîner et de diminuer l’apport nutritionnel au repas du soir, la mise en place d’un Holter glycémique peut être utile. Le sujet pourra constater par lui-même que le pic glycémique qui suit le dîner est élevé et que l’hyperglycémie se poursuit jusqu’à une période avancée de la nuit, expliquant le taux exagéré de l’HbA1c.

Schémas physiologiques conventionnels

Leur utilisation devient de moins en moins recommandée. Toutefois ils restent utilisés chez certains patients qui refusent de faire 4 à 5 injections d’insuline par jour. Il convient d’avoir à l’esprit que les analogues rapides et prolongés de l’insuline ne sont pas miscibles. Pour cette raison, un sujet qui a une association d’analogue rapide et prolongé avant le repas (dîner par exemple) doit faire 2 injections séparées, même si elles sont pratiquées au même moment. Un diabétique auquel on a proposé un schéma optimisé physiologique avec deux analogues prolongés par jour et trois analogues rapides par jour doit effectuer un total de 5 injections. Chez les patients qui n’acceptent pas ce type de schémas, le thérapeute se voit contraint de proposer des schémas plus simples avec 2 ou 3 injections de Premix par jour. Les plus simples sont les schémas avec 2 injections quotidiennes de Premix 30 (NovoMix 30 ) ou de Premix 25 (Humalog Mix 25 ) avant le petit-déjeuner et le repas du soir. Des schémas un peu plus sophistiqués peuvent être proposés avec 3 Premix par jour : Premix 70 ou 50 avant le petit-déjeuner, Premix 50 ou 30 ou 25 avant le repas de midi, Premix 30 ou 25 avant le repas du soir.

Insulinothérapie dans les périodes de déséquilibre ou en cas d’événement intercurrent

La survenue d’une affection intercurrente peut déséquilibrer le diabète de manière transitoire. Dans la majorité des cas, il suffit d’augmenter les doses d’insuline car les besoins insuliniques deviennent plus importants au cours de tous les états intercurrents qui en général s’accompagnent d’une diminution de la sensibilité à l’insuline. Un épisode infectieux, un état inflammatoire, la prise de corticoïdes sont autant d’états intercurrents qui peuvent conduire à augmenter les doses d’insuline. Quand la situation ne peut pas être maîtrisée par l’augmentation des doses d’insuline, il faut recourir au moins transitoirement à une perfusion d’insuline par voie intraveineuse. Dans ce cas, on est ramené au schéma thérapeutique que nous avons développé précédemment dans le paragraphe : « Mise ne route du traitement insulinique chez un sujet hyperglycémique et cétosique » (cf . Tableau 7.1).


Insulinothérapie dans le diabète de type 2
Buts du traitement

Dans le diabète de type 2, l’insulinothérapie devrait être mise en route chaque fois que les objectifs d’HbA1c ne sont pas atteints avec un traitement par antidiabétiques oraux à dose maximale tolérée. Cette situation est de plus en plus fréquente compte tenu de l’augmentation de l’espérance de vie et du fait que la sécrétion insulinique s’épuise avec le temps [6]. L’insulinothérapie est donc destinée à compenser le déficit de l’insulinosécrétion qui est toutefois moins marquée dans le diabète de type 2 que dans le diabète de type 1. Ceci explique que les schémas insuliniques de départ soient plus simples et moins urgents dans le diabète de type 2. L’insulinothérapie, quand elle s’avère indispensable, a également pour but de protéger le sujet contre les complications diabétiques en agissant sur l’ensemble des désordres glycémiques : hyperglycémie soutenue avec ses deux composantes basales et prandiales et variabilité glycémique.

Le pendant du DCCT pour le diabète de type 2 est l’étude de l’UKPDS [29]. Comme sa consœur, elle a démontré que l’incidence des complications liées au diabète progresse avec le niveau croissant d’HbA1c. Comme pour le DCCT, il n’y a pas de seuil en dessous duquel on peut assurer un risque nul. Comme dans le diabète de type 1, il a été démontré par l’étude ACCORD [30] que l’intensification excessive du traitement, en particulier lorsqu’elle est obtenue par la prescription d’insuline, risque d’augmenter la mortalité cardiovasculaire, peut-être par le biais des hypoglycémies [30]. Cette relation a été fortement évoquée, mais reste pour l’instant non démontrée [3030]. Comme pour le diabète de type 1, on peut évoquer la règle pour l’équilibre glycémique : « The lower, the earlier, the better but not necessarily the safer  ». Enfin, les dernières analyses de l’UKPDS [31] ont montré que les sujets qui ont été correctement équilibrés pendant l’étude gardent la mémoire de leur bon équilibre à distance.

En conclusion, les buts du traitement insulinique présentent de nombreuses similitudes dans le diabète de type 1 et 2. Comme nous allons le voir, les modalités du traitement, mise en route et traitement de croisière, sont en revanche différentes. La raison de ces différences est liée au fait que la carence insulinique est absolue et quasi totale dans le diabète de type 1, alors qu’elle n’est jamais totale chez le diabétique de type 2 qui garde toujours une « petite » insulinosécrétion résiduelle, même aux stades avancés de sa maladie.

Mise en route du traitement insulinique chez un diabétique de type 2
Situation la plus fréquente

Elle correspond à un sujet ayant une HbA1c supérieure à 8 % et traité par des antidiabétiques oraux à dose maximale tolérée. Dans ce cas, c’est l’hyperglycémie basale qui est prépondérante par rapport à l’hyperglycémie postprandiale. En effet, l’impact absolu de l’hyperglycémie postprandiale sur l’HbA1c est constant et de l’ordre de 1 % quel que soit le niveau de l’HbA1c [5]. Compte tenu du fait que, chez un sujet non diabétique, l’exposition maximale au glucose correspond à une HbA1c de 6 %, chez un sujet dont l’HbA1c est supérieure à 8 %, l’impact de la glycémie basale est supérieur à 1 % et celui de la glycémie postprandiale est égal à 1 %. Dans ce cas, la contribution de l’hyperglycémie basale étant supérieure à celle de l’hyperglycémie postprandiale, le traitement doit être mis en route avec une insuline basale (type glargine ou détémir). La dose de départ est nettement plus faible que dans le diabète de type 1, en général 0,2 U/kg de poids corporel/jour. Il est préférable de pratiquer l’injection le soir (avant le dîner ou au coucher) [32, 33, 34, 35] afin d’obtenir un pic d’activité en fin de nuit et en début de matinée et afin de contrecarrer le phénomène de l’aube et de l’aube étendue, c’est-à-dire la remontée glycémique en fin de nuit et le pic glycémique matinal qui apparaît après le petit-déjeuner et qui s’étale sur une grande partie de la matinée [17].

Autres situations

Le déséquilibre peut être tel qu’il faut d’emblée démarrer le schéma thérapeutique par un protocole de type basal-bolus comme nous l’avons décrit dans le paragraphe « Mise en route » du diabète de type 1. Cette situation est rare dans le diabète de type 2, dans la mesure où le passage à l’insulinorequérance est en général progressif.

À l’inverse, le sujet peut avoir un déséquilibre que le médecin juge modéré. C’est le cas d’un diabétique qui a une HbA1c comprise entre 7 et 8 % sous traitement maximum par antidiabétiques oraux. À ce jour les recommandations restent incertaines. Notre position est qu’il ne faut pas attendre pour démarrer l’insulinothérapie si toutes les autres solutions hygiénodiététiques et pharmacologiques se sont soldées par des échecs. Chez les sujets ayant une HbA1c entre 7 et 8 %, le profil glycémique est caractérisé par des glycémies subnormales pendant la nuit. En revanche, le sujet présente des dérives hyperglycémiques postprandiales évidentes après les repas, plus particulièrement après le petit-déjeuner (phénomène de l’aube étendue) [36]. De plus, cette population peut être séparée schématiquement en deux sous-groupes selon qu’ils ont une glycémie franchement élevée (largement > 1,26 g/L) ou subnormale (< 1,26 g/L) avant le petit-déjeuner [37]. Dans le premier cas, les sujets ont à la fois un phénomène de l’aube et de l’aube étendue. La mise en route du traitement insulinique, si elle est envisagée, se fera avec une insuline à action prolongée, selon les modalités décrites précédemment pour la situation rencontrée le plus fréquemment chez un diabétique ayant une HbA1c supérieure à 8 %. Dans le deuxième cas, les sujets n’ont pas de phénomène de l’aube. Seul le phénomène de l’aube étendue est présent. Dans ces conditions, un bolus d’analogue rapide avant le petit-déjeuner est préférable. Il permet de maîtriser les excursions glycémiques post-petit-déjeuner en évitant les hypoglycémies nocturnes qui risqueraient de survenir avec une injection d’un analogue prolongé avant le dîner ou au coucher.

Poursuite du traitement après la mise en route

Dans la plupart des cas, le traitement par analogue prolongé sous la forme d’une injection avant le dîner ou au coucher peut être poursuivi tel quel pendant plusieurs mois ou quelques années. La posologie doit être adaptée selon un protocole treat-to-target qui consiste à ramener la glycémie du matin dans une fourchette comprise entre 0,80 et 1,26 g/L et l’HbA1c en dessous de 7 %. Pour certains, l’objectif est d’obtenir une glycémie à jeun inférieure à 1 g/L [33]. Cette recommandation mérite d’être discutée au cas par cas car elle risque de conduire à des hypoglycémies. Quel que soit l’objectif fixé, il faut reconsidérer le schéma thérapeutique et proposer des schémas basal-plus [4] ou basal-bolus si les objectifs ne peuvent être atteints ou si les doses d’insuline à action prolongée deviennent trop élevées. Les schémas basal-plus consistent à maintenir l’insuline basale et à introduire des bolus d’insuline prandiale avant les repas qui sont les plus hyperglycémiants, en général avant le petit-déjeuner et/ou au dîner [4]. Quand les dérives glycémiques touchent les trois repas, le médecin est confronté à des schémas basal-bolus optimisés tels qu’ils sont décrits dans le diabète de type 1.

Problèmes de l’insulinothérapie dans le diabète de type 2
Débat entre schémas insuliniques de type prandial ou de type basal

Ce débat, qui existe depuis plusieurs années, est toujours d’actualité. Trois études ont essayé récemment de répondre à la question : est-il préférable de proposer un schéma insulinique constitué uniquement par des bolus d’analogues rapides avant les trois repas de la journée ou vaut-il mieux prescrire un schéma de type basal ? Deux études (l’étude APOLLO [38] et l’étude 4T [39]) ont été réalisées pour comparer l’efficacité et la sécurité des schémas prandiaux et basal sur les glycémies. L’étude HEART2D [40] a été menée pour comparer les effets de ces deux schémas sur le risque de survenue d’événements cardiovasculaires. L’étude APOLLO [38] a comparé deux schémas insuliniques : administration d’insuline glargine (une injection par jour) versus 3 injections d’insuline lispro. Dans l’étude 4T [39], la comparaison a porté sur un groupe dit basal (détémir une ou deux fois par jour) et sur un groupe dit prandial (3 injections d’insuline aspart avant chaque repas). Les résultats sont résumés dans le Tableau 7.2.



Tableau 7.2


Tableau 7.2. 
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En termes de diminution de l’HbA1c, les deux schémas insuliniques de l’étude APOLLO ont donné les mêmes résultats (1,71 % dans le groupe basal et 1,87 % dans le groupe prandial). Dans l’étude 4T [37], la baisse de l’HbA1c a été plus importante dans le groupe prandial (1,4 %) que dans le groupe basal (0,8 %). Ces résultats en apparence meilleurs avec l’insuline prandiale doivent être tempérés par le fait que les hypoglycémies ont été plus fréquentes avec le schéma prandial dans les deux études. La prise de poids a été plus élevée dans le groupe prandial que dans le groupe basal dans l’étude 4T. Enfin, la variabilité glycémique a été mieux améliorée par le schéma prandial que par le schéma basal dans l’étude APOLLO. Ces résultats non concluants semblent indiquer que les deux schémas sont quasi équivalents. Dans ces conditions, pourquoi ne pas faire simple, c’est-à-dire pourquoi ne pas préconiser une seule injection de basale plutôt que 3 injections d’insuline prandiale ? Les résultats de l’étude HEART2D [40] semblent plaider en faveur de cette thèse puisque, après 27 mois de suivi, l’incidence des accidents cardiovasculaires a été la même, quel que soit le protocole, prandial ou basal. Ces résultats méritent toutefois d’être discutés. Dans tous les cas, les sujets ont été inclus dans ces protocoles après randomisation, c’est-à-dire sans tenir compte de leur profil glycémique de départ. Notre opinion est que le choix du schéma prandial ou basal devrait être modulé en fonction des caractéristiques propres du sujet, surtout lorsque la décision d’initiation d’un traitement insulinique est prise chez des sujets dont l’HbA1c est comprise entre 7 et 8 %. C’est ce point de vue que nous avons développé antérieurement. Les schémas basal-bolus sont parfois trop compliqués pour certains patients, en particulier pour les personnes âgées. Dans ce cas, on peut leur proposer des schémas insuliniques plus simples avec 2 [41, 42] ou 3 [43] injections d’insuline Premix par jour. Ces schémas permettent d’obtenir un équilibre relativement satisfaisant, mais au prix d’une prise pondérale car les doses d’insuline indispensables pour contrôler le diabète sont souvent plus fortes qu’avec le schéma basal-bolus. Pour cette raison, et bien que ces schémas soient assez souvent utilisés, ils n’ont pas notre préférence et ne représentent que des solutions de secours.

Prise de poids sous traitement insulinique

Ce fait est indiscutable. Pour certains, il est un frein à l’insulinothérapie. Nos résultats [4], en accord avec ceux de Järvinen [34], ont montré que toute baisse de l’HbA1c de 1 % sous traitement insulinique chez un diabétique de type 2 s’accompagne d’une prise de poids de l’ordre de 2 kg. Par ailleurs, nous avons démontré que, tant que la dose totale d’insuline ne dépasse pas 0,5 U/kg de poids/jour, il fallait en moyenne 0,2 U/kg de poids/jour pour faire baisser l’HbA1c de 1 %. Au-delà de 0,5 U/kg de poids/jour, la dose nécessaire pour obtenir une chute additionnelle de 1 % sur l’HbA1c est de 0,4 U/kg/jour [4]. Ainsi, l’efficacité hypoglycémiante de l’insuline diminue avec l’augmentation des doses d’insuline. Le problème est que l’insuline a également une action antilipolytique et même lipogénique. L’augmentation des doses ne fait qu’amplifier ces deux dernières actions pour contribuer à une prise pondérale qui peut devenir majeure dans certains cas, en particulier lorsque les doses dépassent 100 U par jour. Ceci signifie clairement que toute mise en route d’un traitement insulinique chez un patient dont le contrôle glycémique échappe aux antidiabétiques oraux doit être accompagnée par un renforcement des mesures diététiques. Pour n’avoir pas saisi ce message, de nombreux patients prennent plusieurs kilogrammes à l’occasion du passage à l’insuline.

Quels antidiabétiques oraux est-il souhaitable de maintenir ou d’arrêter quand on insuline un diabétique de type 2 ?

Dans le diabète de type 2, l’insulinothérapie est souvent prescrite à un diabétique en surpoids ou obèse, c’est-à-dire à un sujet insulinorésistant. Dans ces conditions, il paraît souhaitable de maintenir un traitement oral par insulinosensibilisateurs pour renforcer l’action du traitement insulinique. À ce jour, il y a consensus pour associer insuline et metformine [44]. Plusieurs études ont montré que l’association de la metformine à l’insuline permettait une réduction supplémentaire de l’HbA1c de l’ordre de 1,5 % et une économie des doses d’insuline (– 30 % en moyenne). Par ailleurs, la metformine freine ou empêche la prise de poids observée habituellement sous insuline. L’association avec une glitazone améliore l’HbA1c de 1,5 % en moyenne [45] et entraîne une diminution des doses d’insuline [46]. Malheureusement, l’association insuline-glitazone s’accompagne d’une prise de poids souvent importante dans la mesure où les deux médicaments favorisent par eux-mêmes, indépendamment et par des mécanismes différents, l’accumulation de tissu adipeux. Ainsi, l’association insuline-glitazone, bien qu’autorisée, n’est pas souhaitable. Les insulinosécrétagogues donnent des résultats variables lorsqu’ils sont associés à l’insuline : – 1 à – 1,5 % sur l’HbA1c pour les sulfonylurées [47], - 0,5 % pour les gliptines [48]. Les sulfonylurées agissent certainement en restaurant un taux d’insuline significatif dans la veine porte. Ceci permet de retrouver une meilleure freination de la production hépatique du glucose, par comparaison avec l’insuline administrée par voie sous-cutanée, qui est déversée dans la circulation systémique et non dans le système porte. L’un des inconvénients des sulfonylurées est la prise de poids. Les gliptines sont plutôt neutres vis-à-vis du poids même quand elles sont associées à l’insuline, mais leur efficacité est faible : – 0,3 % de baisse sur l’HbA1c [48]. À ce jour, peu d’études ont été conduites avec les analogues du GLP-1 en association avec l’insuline [49]. Leur efficacité semble modeste en termes de chute de l’HbA1c : – 0,3 %. En revanche, ils permettent une réduction importante des doses d’insuline et entraînent une perte de poids, permettant de résoudre partiellement le problème de la prise pondérale auquel se heurtent tous les thérapeutes lorsqu’ils initient un traitement insulinique chez un diabétique de type 2, obèse et insulinorésistant. L’acarbose peut également être associé à l’insuline. Cette association permet de gagner 0,5 à 0,6 % sur l’HbA1c, surtout chez les patients qui gardent des hyperglycémies postprandiales.

Dans le Tableau 7.3, nous avons indiqué les effets des différentes thérapeutiques lorsqu’elles sont associées à l’insulinothérapie [34]. À ce jour, on peut résumer la situation de la manière suivante : la metformine est très intéressante ; les sulfonylurées et l’acarbose sont intéressants, les thiazolidinediones sont peu conseillées, les effets des gliptines et des analogues du GLP-1 restent mal documentés.



Tableau 7.3


Tableau 7.3. 
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Avenir de l’insulinothérapie

Commentaire du professeur S. Halimi

Le traitement insulinique, incontournable dans le diabète de type 1, est de plus en plus préconisé dans le diabète de type 2 dès que les antidiabétiques oraux ne parviennent plus à assurer un équilibre satisfaisant. L’insulinothérapie classique, administrée par injection sous-cutanée à l’aide de seringues ou de stylos, reste le traitement conseillé pour la majorité des diabètes de type 2. Dans le diabète de type 1, les traitements discontinus par multi-injections doivent être mis en balance avec les infusions continues par pompe à insuline portable. Ce problème est développé plus loin dans ce chapitre. À ce jour, les frontières entre traitement insulinique par mutiinjections et pompe portable restent mal définies. Les traitements par infusions continues d’insuline donnent des résultats légèrement meilleurs en termes d’HbA1c (– 0,5 %) [50]. Les améliorations se situent surtout au niveau de la variabilité glycémique et du risque d’hypoglycémie. Pour cette raison, il conviendrait de disposer de marqueurs fiables pour mieux discerner les malades qui relèvent d’un traitement par pompe. Si c’est l’instabilité du diabète qui est l’indication du traitement par pompe portable, le Holter glycémique devient un outil indispensable car il permet d’évaluer sur une période de quelques jours la variabilité glycémique et le risque d’hypoglycémie. Notre opinion est que la variabilité glycémique d’un jour à l’autre évaluée par le MODD est la caractéristique des diabètes instables [37]. C’est donc cet index qui devrait être utilisé en priorité, mais le débat reste ouvert… En ce qui concerne les voies alternatives d’administration de l’insuline, elles restent du domaine de la futurologie. Les espoirs suscités par les voies nasales ou inhalées se sont malheureusement soldés par des échecs plus ou moins retentissants. Dans ces conditions, il est difficile de faire des pronostics et il est préférable de penser que la voie injectable, qu’elle soit continue ou discontinue, sera encore pour longtemps le mode d’administration préférentiel de l’insuline.


Pr Serge Halimi

Insulinothérapie du type 1

« L’insulinothérapie fonctionnelle » (IF) n’est pas abordée par les auteurs, mais elle est développée plus loin dans ce chapitre. L’« insulinothérapie fonctionnelle » est de plus en plus recommandée et enseignée aux patients. Elle repose sur le calcul des besoins insuliniques de base qui couvrent les périodes nocturnes et interprandiales. Ceci peut être déterminé par une épreuve de jeûne total ou de jeûne glucidique. Ultérieurement sont calculés les besoins en bolus prandiaux. L’évaluation des bolus doit prendre en compte la glycémie préprandiale, la quantité de glucides pris lors de chaque repas (U d’insuline/10 g de glucides) et les autres constituants nutritionnels du repas. La quantité d’insuline, exprimée en U/10 g de glucides, est le plus souvent différente pour les trois repas. À notre avis, seule cette méthode peut aboutir à des bons résultats glycémiques et réduire le risque hypoglycémique à long terme. Elle offre une souplesse, une autonomie, une qualité de traitement très supérieures aux approches précédentes. Elle doit être enseignée le plus tôt possible aux diabétiques de type 1. Les schémas anciens, principalement basés sur les glycémies préprandiales, ne permettent pas de pratiquer l’IF. Bien entendu l’IF s’appuie sur l’autosurveillance glycémique et la maîtrise de la diététique. Des stages pratiques sont de plus en plus souvent organisés dans des services très spécialisés pour la mettre en œuvre. Ils sont accompagnés d’une éducation thérapeutique très sophistiquée. C’est et ce sera de plus en plus le cœur de métier de la diabétologie en particulier hospitalière, avec les capteurs glycémiques, les pompes et la télémédecine. L’insulinothérapie par pompe externe n’est pas abordée ici mais elle est développée plus loin dans ce chapitre. Cette méthode de plus en plus utilisée, dès l’enfance, se développera plus encore dans un futur proche. Nous ne ferons donc qu’une seule remarque. Les auteurs de ce chapitre semblent baser leurs choix thérapeutiques sur des profils glycémiques continus ou discontinus et sur l’évaluation de l’instabilité glycémique. Les désirs du patient pourraient être davantage soulignés. Partir du patient et pas uniquement du rationnel des soignants, telle est notre posture thérapeutique. C’est elle qui est la base, l’essence même de l’éducation thérapeutique, quelle que soit la forme de diabète.

Insulinothérapie du type 2

Pour l’essentiel, je partage l’analyse et la démarche proposée par les auteurs. Toutefois, la progression d’un schéma basal vers un schéma basal-plus puis vers un schéma basal-bolus n’est pas la seule stratégie envisageable. L’injection d’une insuline NPH le soir (bedtime ) peut être proposée pour débuter le traitement. Cette stratégie offre certes un risque hypoglycémique plus élevé durant les 3 premiers mois ; toutefois au bout d’un an, la fréquence des hypoglycémies est identique avec la NPH et la glargine (Étude LanMet). Ultérieurement les Premix, injectés 1, 2 ou 3 fois par jour, peuvent être une solution acceptable pour le patient. Tous les patients, surtout lorsqu’ils sont âgés, ne sont pas prêts à subir une contrainte telle qu’un basal-bolus. Le coût de ces schémas qui associent analogues rapides et lents devient excessif d’autant qu’il doit s’accompagner de 4 glycémies capillaires quotidiennes. Ceci est encore plus vrai chez le patient dépendant et isolé lorsqu’il est à la charge d’un soignant à domicile pour les injections et les glycémies capillaires. En raison du vieillissement spectaculaire de la population des types 2 insulinés, plusieurs questions se posent. Combien de pays peuvent ou pourront, sur un plan organisationnel et médico-économique, s’offrir de telles dépenses de santé avec l’épidémie de diabète de type 2 que l’on connaît et l’incitation à recourir de plus en plus tôt à l’insulinothérapie ? Comme le déclarait Philip Raskin « je ne soigne pas que la Jet-set et mes patients sont loin de pouvoir tous recourir au basal-bolus par analogues ». Je partage cette affirmation provocante mais qui prend plus en considération la réalité des patients et nos coûts de santé.

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Insulinothérapie fonctionnelle : la pédagogie au service de la thérapeutique


C. Sachon, M. Halbron, C. Ciangura, M. Baudot


L’insulinothérapie fonctionnelle : définition

L’insulinothérapie fonctionnelle (IF) n’est rien d’autre qu’une insulinothérapie centrée sur le patient, visant à imiter la sécrétion physiologique de l’insuline. Elle s’adresse aux diabétiques de type 1. Comme toute insulinothérapie, elle est personnalisée, les besoins en insuline ne sont pas identiques d’un patient à l’autre, ils dépendent du poids de l’individu, de sa sensibilité à l’insuline, mais aussi de sa façon de manger et de son activité physique. L’IF sous-entend une éducation thérapeutique du patient dont l’importance a bien été démontrée par Assal et son équipe [1]. Savoir et savoir-faire doivent être partagés avec le patient. Dès 1978, à Düsseldorf, une équipe de diabétologues [2] a souligné que le style de vie des patients devait être respecté, même au prix d’une augmentation du nombre d’injections quotidiennes d’insuline. En 1983, Howorka [3] a développé l’IF en Autriche. À Lausanne, en Suisse, c’est Grimm [4] qui a développé la mise en place de l’IF pour laquelle il a préféré l’appellation « d’insulinothérapie physiologique ».


Principes de base et mise en place de l’insulinothérapie fonctionnelle

L’IF est un traitement « physiologique », elle permet d’obtenir une amélioration de l’équilibre glycémique tout en diminuant le risque le risque d’hypoglycémie.

À qui s’adresse l’IF ?

Pour certaines équipes, le diabétique doit répondre aux critères suivants :

avoir le désir d’autonomie et de responsabilisation ;
être convaincu de la nécessité d’une autosurveillance glycémique pluriquotidienne : 6 à 10 tests/jour, du moins pendant la mise en place du traitement, avec un minimum de 4 tests quotidiens par la suite ;
pratiquer l’autocontrôle glycémique, c’est-à-dire être prêt à corriger toute glycémie déviante de l’objectif glycémique fixé en concertation avec le diabétologue ;
être prêt à faire au minimum 4 injections d’insuline par jour, jusqu’à 6 si besoin ; l’utilisation de la pompe sous-cutanée à insuline, quant à elle, doit systématiquement induire la pratique de l’insulinothérapie fonctionnelle ;
renoncer aux mélanges préétablis d’insuline rapide/retard ;
avoir des connaissances très précises sur la teneur en glucides des aliments ;
savoir évaluer les quantités de glucides consommés à chaque repas ;
avoir des connaissances sur la teneur en lipides des aliments ;
savoir si les lipides ont une influence sur la glycémie postprandiale ;
connaître l’incidence des repas riches en protéines sur les besoins insuliniques ;
évaluer à chaque repas les besoins insuliniques en fonction de la composition du repas ;
connaître la cinétique et la durée d’action des insulines utilisées ;
connaître l’efficacité d’une unité d’insuline rapide sur la glycémie ;
être prêt à faire des expériences thérapeutiques ;
accepter d’utiliser un carnet ou autre système de référence pour analyser les résultats obtenus.

Cette prise de position sous-entend que le « traitement substitutif » du diabète ne répondrait pas aux mêmes règles que le traitement substitutif des autres endocrinopathies !

Il n’est pas possible de maintenir cette attitude ; tout diabétique de type 1 doit avoir droit à la meilleure prise en charge possible. Il faut simplement avoir à l’esprit qu’il s’agit d’un traitement personnalisé, ce qui implique une excellente connaissance des capacités d’apprentissage du patient, et une aptitude des soignants à ajuster au mieux l’insulinothérapie au style de vie du diabétique. Il y aura donc plusieurs types d’IF, selon le niveau de connaissances et de savoir-faire du diabétique.

Principes de base et objectifs

L’IF se décline selon trois modes complémentaires :

l’insuline basale qui assure les besoins vitaux : « vivre » ;
l’insuline prandiale : « manger » ;
le correctif thérapeutique (hyperglycémie, activité physique, repas copieux, maladie, stress, etc.) : « soigner ».

La mise en place du traitement va reposer sur un certain nombre d’expériences auxquelles le diabétique devra participer de façon plus ou moins active. La compréhension des besoins en insuline est hautement souhaitable. Il est indispensable de connaître l’efficacité de l’insuline utilisée, mais également sa cinétique et sa durée d’action, ce qui est possiblement variable d’un patient à l’autre. Les connaissances diététiques doivent être approfondies : composition des aliments, capacité à chiffrer la teneur en glucides d’un repas, mais aussi capacité à identifier, selon les sujets, des aliments à index glycémique plus élevé ou beaucoup plus faible qu’habituellement et pourvoyeurs d’hypoglycémie. L’IF permet également de mettre en évidence l’incidence sur la glycémie d’aliments dépourvus de glucides (apports protéiques ou lipidiques importants, effets hyperglycémiant à distance possible des boissons alcoolisées, etc.). L’IF sous-entend une formation pédagogique et technique des diabétiques par une équipe pluridisciplinaire si possible : diabétologue, infirmière spécialisée en diabétologie, diététicienne. La formation peut se faire idéalement en groupe, ce qui favorise l’émulation, dans des unités d’éducation thérapeutique, ou, en ambulatoire, lors de séances successives d’hôpitaux de jour. L’équipe formatrice doit être stable et connaître chaque patient, puisque le traitement doit être adapté aux modes de vie de chacun. L’IF peut également se faire lors de consultations avec le diabétologue, complétées, si besoin, par des consultations diététiques.

Autocontrôle glycémique, pierre angulaire de l’insulinothérapie fonctionnelle

L’objectif de l’IF est de se rapprocher le plus possible de la physiologie. Elle doit ainsi assurer une meilleure prévention des complications microangiopathiques à long terme, du diabète et permettre de réduire le nombre et l’intensité des hypoglycémies. Ces gains ne seront toutefois obtenus qu’au prix d’un autocontrôle glycémique (5 à 6 tests par jour, au début, puis un minimum de 3 à 4 avec intervention thérapeutique si nécessaire).

Le matériel d’autosurveillance doit donc être évalué pour chaque personne, depuis l’autopiqueur et les lancettes jusqu’au lecteur de glycémie. L’autosurveillance glycémique a pour but de favoriser l’autocontrôle glycémique, c’est-à-dire de permettre un correctif thérapeutique si la glycémie n’est pas dans l’intervalle souhaité. Les mesures glycémiques doivent donc être réalisées lorsqu’il est possible d’agir : avant ou environ 4 heures après une injection d’analogue rapide, de façon à éviter tout chevauchement insulinique. En cas d’hypoglycémie, le diabétique doit également savoir la quantité de glucides dont il a besoin pour remonter sa glycémie d’environ 0,50 g/L.

Des objectifs glycémiques personnalisés doivent être définis avec le diabétologue. L’étude du DCCT [5] a bien démontré l’efficacité de l’insulinothérapie optimisée dans la prévention ou du moins la stabilisation des complications en fixant pour objectif d’obtenir une HbA1c inférieure ou égale à 7 %. Ainsi, l’objectif glycémique en préprandial mais aussi en postprandial, 4 heures environ après le repas, se situe entre 0,70 et 1,60 g/L, idéalement 1,40 g/L. Ces objectifs doivent bien sûr être revus chez les diabétiques à haut risque d’hypoglycémie sévère. En ce qui concerne la grossesse, l’objectif reste évidemment d’essayer d’obtenir une normalisation de l’HbA1c. Par ailleurs, il est évident que cette période est peu propice aux expériences…

Le jeûne, pour explorer les besoins insuliniques de base

Selon les équipes pratiquant l’IF, il s’agit d’un jeûne total ou seulement d’un jeûne glucidique, ou même tout simplement d’un « repas sauté ». On peut reprocher au jeûne total de ne pas être physiologique, quant au repas sauté, la question est de préciser ce que l’on cherche à mettre en évidence. S’il s’agit de vérifier la durée d’action de la basale, il faut sauter le repas qui précède la fin d’action supposée de l’insuline. Chez l’enfant, le repas sauté est peut-être une bonne alternative au jeûne qui peut difficilement être préconisé.

Dans notre expérience, nous avons opté pour le jeûne glucidique. Les insulines retard sont injectées aux horaires habituels. La dose sera réévaluée selon le profil du patient. Théoriquement, les besoins de base (insuline retard) se situent entre 0,3 et 0,4 U/kg de poids/jour. Ils dépendent en outre de l’équilibre glycémique antérieur du patient, évalué par l’HbA1c, de son insulinosensibilité (surcharge pondérale, tour de taille, taux de triglycérides). Il est conseillé par ailleurs de calculer la dose quotidienne totale reçue habituellement par le patient ; celle-ci ne doit théoriquement pas dépasser 0,8 U par kilogramme de poids et par jour. La dose de base doit être inférieure ou égale à 50 % des besoins journaliers. En cas de traitement par pompe à insuline, la dose de base est calculée selon les modalités habituelles, respectant la diminution des besoins en début de nuit, puis leur augmentation en fin de nuit, si besoin. La sensibilité est le plus souvent meilleure sous pompe, la dose de base est fréquemment inférieure à 30 % des besoins journaliers.

Il est conseillé la nuit qui précède le jeûne de faire un profil glycémique nocturne, avec notamment les glycémies de 3 h, 6 h et 8 h du matin, de façon à mettre en évidence un phénomène de l’aube. En effet, dans ce cas, il est conseillé de faire systématiquement une injection d’analogue rapide pour éviter une hyperglycémie en fin de matinée malgré le jeûne. Si au réveil, la glycémie est supérieure à 1,20 g/L, il est souhaitable de faire un supplément d’analogue rapide, en fonction de la glycémie : 1 unité à 1,20 g/L, 2 à 1,60 g/L, 3 à 4 voire davantage si la glycémie est supérieure ou égale à 2 g/L. Il faut reporter le jeûne si la glycémie du réveil est supérieure à 2,50 g/L. Au cours du jeûne, le soir avant le dîner, il est possible de faire un supplément comparable à celui du réveil, si la glycémie est supérieure à 1,20 g/L.

En cas d’hypoglycémie, un resucrage est bien sûr proposé en le calibrant de 5 à 15 g de glucides, sous forme liquide, selon le niveau glycémique et les symptômes du patient.

Le jeûne commence au réveil et dure jusqu’au lendemain matin avant le petit-déjeuner. Le petit-déjeuner ne comporte que du thé ou du café. Déjeuner et dîner se composent d’une petite part de viande ou poisson, une part de fromage de 30 g, de la salade à volonté avec peu de sauce vinaigrette. Lors des repas du midi et du soir, il est conseillé de faire 1 unité d’analogue rapide pour « couvrir » les apports protéiques, sinon, il n’est pas rare de constater une augmentation glycémique de 0,6 à 0,8 g/L. Ce supplément peut toutefois être discuté si la glycémie préprandiale est inférieure ou égale à 1 g/L et chez les patients très sensibles à l’insuline ou ayant un diabète récent avec une sécrétion résiduelle d’insuline.

Au cours du jeûne, les glycémies capillaires sont mesurées toutes les heures ou du moins toutes les 2 heures pendant la journée, puis la nuit à 22 h, 3 h, 6 h et 8 h Il ne faut pas faire de supplément d’insuline analogue rapide après le déjeuner, et ce jusqu’au dîner. En effet, l’intérêt du jeûne est de valider le calcul de la dose d’insuline basale, mais aussi de mettre en évidence la durée d’action de cette insuline basale. On démontre ainsi que dans 20 % des cas environ, la glargine dure moins de 24 heures, voire même moins de 20 heures. Dans notre expérience, nous avons en conséquence l’habitude d’injecter les analogues lents au coucher, ou avant le repas de midi, avec si besoin 2 injections par jour (détémir et parfois glargine).

L’activité physique doit être normale pendant cette expérience.

La dose d’insuline doit être considérée comme efficace si elle permet une stabilisation de la glycémie, c’est-à-dire des oscillations au cours de la journée ou de la nuit de ± 0,35 g/L maximum. Jour et nuit sont considérés séparément puisque ce n’est pas la même injection d’insuline retard qui est évaluée (le jour explore l’injection du matin, s’il y en a une, sinon c’est l’insuline retard injectée lors du coucher de la veille qui est évaluée ; la nuit évalue l’injection du coucher).

L’insuline basale doit permettre une relative stabilité de la glycémie.

La nuit du jeûne, il est habituel d’obtenir des glycémies proches de la normale, voire parfois un peu basses. Si l’on observe une glycémie inférieure à 0,50 g/L, il y a lieu de baisser la dose de retard d’une unité ou plus selon les cas, en revanche, si les glycémies sont supérieures ou égales à 0,50 g/L, avant de baisser la dose, il vaut mieux recontrôler la glycémie la nuit suivante, le plus souvent on ne retrouve pas d’hypoglycémie nocturne, dans la mesure où il y a eu un repas le soir.

L’utilisation de la pompe à insuline permet d’imiter au mieux la sécrétion physiologique de l’insuline, avec notamment la possibilité de réduire le débit de base en début de nuit pour éviter l’hypoglycémie de 3 h du matin et de l’accélérer dans la deuxième partie de la nuit pour juguler le phénomène de l’aube.

Suite au jeûne, il est nécessaire d’évaluer les besoins prandiaux.

Évaluation des besoins prandiaux

La préférence va aujourd’hui à l’utilisation des analogues rapides (Apidra , Humalog , Novorapid ) dont les durées d’action sont d’environ 3 à 4 heures, avec cependant des différences selon les patients mais aussi la dose injectée (action prolongée pour des doses importantes de 20 U ou davantage).

Nous n’utilisons pas de repas test. Les patients se servent les quantités qu’ils ont l’habitude de prendre. Ils pèsent les féculents, les légumes, les crudités, le fruit, le pain, prennent en compte le yaourt, calculent la quantité de glucides contenus dans leur repas. Ils sont encadrés pour cet exercice par l’infirmière et l’aide-soignante. La dose prandiale est proposée par le médecin, pour chaque patient, en nombre d’unités pour 10 g de glucides. La glycémie préprandiale est mesurée, un supplément est ajouté au calcul dès qu’elle dépasse 1,20 g/L.

La glycémie sera mesurée 4 heures après le repas pour évaluer la validité de l’algorithme proposé. L’objectif idéal est bien sûr d’obtenir une glycémie inférieure à 1,40 g/L.

L’utilisation de repas test trouve son intérêt lors de la formation en ambulatoire, elle permet de ritualiser les apports glucidiques et donc de mieux évaluer les besoins prandiaux en l’absence d’encadrement.

L’insuline prandiale a pour objectif de « normaliser » la glycémie 4 heures après le repas.

Les besoins insuliniques prandiaux sont le plus souvent différents matin, midi et soir, avec des besoins plus importants au petit-déjeuner. Il nous paraît important de proposer des algorithmes faciles à utiliser sans calculatrice. Ainsi nous proposons ½, 1, 1 ½, ou 2 U pour 10 g de glucides. Si cette dose ne s’avère pas tout à fait exacte, nous suggérons de faire 1 à 2 U de plus que le total calculé, plutôt que de proposer 1,3 U pour 10 g de glucides. Un exemple est fourni Tableau 7.4.



Tableau 7.4


Tableau 7.4. 
Zoom

L’IF va encore à l’encontre de ce qui était dit aux diabétiques : « les légumes verts peuvent être consommés à volonté ». Il faut désormais les inclure dans la ration glucidique et la dose d’insuline.

Plusieurs expériences sont nécessaires pour déterminer le mieux possible les doses prandiales. Lors de l’hospitalisation, chaque repas est l’occasion de parfaire les connaissances des patients et l’évaluation du traitement.

Une formation diététique s’avère donc indispensable.

Formation diététique

Il est classique de dire qu’il n’y a plus d’interdit alimentaire dans l’IF. Cela sous-entend que les desserts sucrés sont désormais autorisés, que le diabétique doit pouvoir manger à sa faim, c’est-à-dire aussi ne pas manger, s’il ne le souhaite pas ou s’il n’a pas le temps. L’IF ne doit pas favoriser la prise de poids, puisqu’il ne s’agit pas d’anarchie alimentaire. Certains diabétiques prendront du poids si leur HbA1c était élevée avant la mise en place du traitement, puisque lorsque l’HbA1c diminue, il n’y a plus de glycosurie, donc plus de perte calorique, si l’alimentation n’est pas modifiée, cela se traduit automatiquement par une prise de poids… il est souhaitable d’en parler avant avec le diabétique pour faire d’éventuels aménagements alimentaires.

Seule persiste une « interdiction » puisque les sodas restent difficiles à gérer et doivent donc être réservés au traitement des hypoglycémies.

Nous proposons quatre ateliers diététiques aux patients :

le premier concerne la composition des aliments. Des aliments factices sont utilisés, les patients doivent à l’aide de morceaux de sucre et de carrés de beurre traduire la teneur en glucides et en lipides des aliments ;
le deuxième concerne l’évaluation des portions. Connaître le pourcentage de glucides des aliments n’est pas suffisant, une table de composition des aliments peut suffire. Il est beaucoup plus difficile et indispensable de savoir évaluer correctement le poids d’aliments que l’on a dans l’assiette avant de le traduire en glucides puis en quantité d’insuline ;
le troisième est une expérience de convivialité ;
le quatrième consiste à revoir les portions individuelles, leur traduction en doses d’insuline et à approfondir la lecture des compositions sur les étiquettes alimentaires. Nous incitons les diabétiques à manger les mêmes quantités qu’à la maison. Les aliments sont pesés à tous les repas et notés sur un relevé alimentaire, ce qui doit permettre de repérer les apports habituels. Pour chacun des repas, les diabétiques évaluent leurs portions, envisagent toutes les possibilités d’aliments, et calculent d’après leurs algorithmes personnels les doses d’insuline nécessaires. Lors du repas, il leur suffit d’additionner les besoins pour chaque aliment consommé au cours du repas, sans oublier le correctif thérapeutique si la valeur de la glycémie préprandiale n’est pas dans l’objectif souhaité.

La notion d’index glycémique

Elle est abordée au mieux à partir de l’expérience des patients, dans la mesure où il existe un facteur individuel important.

La fin des dogmes diététiques
Manger des légumes verts à volonté.
Manger des féculents ou du pain à chaque repas.
Respecter les équivalences de fruits (tous les fruits n’apportent pas 20 g de glucides).
Ne plus manger de desserts sucrés.
Alcool = hypoglycémie. Vrai pour l’alcool à jeun, certes, mais au cours d’un repas, on constate le plus souvent une hyperglycémie 8 à 10 heures après la prise d’alcool.
Prendre des collations systématiques, notamment au coucher si la glycémie est < 1,60 g/L.
Associer un sucre « lent » à un sucre « rapide » lors des resucrages en cas d’hypoglycémie.
Ne jamais sauter de repas.

Gestion des repas riches en lipides

Il n’est pas rare après absorption d’un repas riche en lipides (> 60 g) de constater une hyperglycémie tardive, liée au ralentissement de la vidange gastrique [6], mais aussi peut-être à l’augmentation des triglycérides [7]. Il n’est alors pas possible d’anticiper, le correctif thérapeutique sera fait lors du constat de l’hyperglycémie.

Gestion des repas riches en protéines (fondues, raclette, etc.)

Lorsque les repas apportent plus de 200 g de viande ou de fromage, il est conseillé de faire 1 U pour 100 g afin d’éviter une hyperglycémie postprandiale.

Évaluation du correctif thérapeutique

Il s’agit d’évaluer l’efficacité d’une unité d’analogue rapide sur la glycémie. Un calcul mathématique peut être utilisé : 18 divisé par la dose totale d’insuline quotidienne. On constate ainsi qu’une unité d’analogue rapide abaisse le plus souvent la glycémie de 0,30 et 0,40 g/L. Il est possible d’évaluer cette efficacité lors de l’expérience suivante : en cas de glycémie stable depuis 1 ou 2 heures aux environ de 2 g/L, on injecte 2 ou 3 U d’insuline rapide, la mesure de la glycémie 4 heures après permet d’évaluer l’efficacité de 1 U. Il est toutefois probable que cette efficacité soit variable selon la période de la journée considérée.

Efficacité de 1 U d’analogue rapide sur la glycémie = 18/dose totale d’insuline par jour.

Dès l’instant où les besoins en insuline basale ont été évalués lors du jeûne, toute erreur de calcul sur la dose prandiale risque de se traduire par une hyperglycémie durable jusqu’au repas suivant. C’est la raison pour laquelle lorsque la glycémie préprandiale n’est pas dans l’objectif souhaité, inférieure à 1,40 g/L, il est nécessaire de vérifier les glycémies postprandiales, 4 heures environ après les repas et de faire si besoin un correctif thérapeutique sur la base de l’efficacité d’une unité. Ainsi l’autosurveillance glycémique doit comporter un test avant chaque repas, mais aussi 4 heures après les repas si l’objectif glycémique n’est pas atteint. Le correctif thérapeutique doit être utilisé avant les repas dès que la glycémie est supérieure ou égale à 1,20 g/L, si 1 U abaisse la glycémie de 0,30 g/L, peut-être seulement à partir de 1,60 g/L 3 à 4 heures après le repas.

Correction des hypoglycémies

La perception de l’hypoglycémie est variable selon les patients, de la banalisation à la peur phobique. Toutes les équipes qui ont mis en place l’IF observent une diminution notable des hypoglycémies. L’expérience du jeûne est particulièrement importante pour les diabétiques phobiques de l’hypoglycémie. Elle permet de constater que si l’on se couche avec une glycémie normale, à 0,80 g/L, il n’y a pas de risque d’hypoglycémie. Lors de l’IF, il sera nécessaire de discuter de la quantité de glucides nécessaire selon l’horaire de survenue de l’hypoglycémie. En effet lorsque l’hypoglycémie survient plus de 4 heures après les repas, alors que c’est l’insuline basale qui est active, 15 g de glucides sont habituellement suffisants pour remonter la glycémie de 0,50 g/L. Si le resucrage est excessif, l’hyperglycémie consécutive sera prolongée jusqu’au repas suivant.

En revanche, si l’hypoglycémie survient durant l’action de l’insuline prandiale, il est souvent nécessaire d’absorber plutôt 30 g de glucides. Il faudra ensuite réévaluer la dose prandiale ou revoir le calcul des glucides.


Personnalisation de l’insulinothérapie fonctionnelle

L’IF peut et doit être prescrite à tout diabétique de type 1. Il faut cependant s’adapter aux capacités de chacun. Moins le diabétique est autonome, plus cela implique de compétences pour le soignant ou l’équipe soignante. Nous proposons trois méthodes de prescription.

Insulinothérapie « en comptant »

Elle s’adresse au patient devenu autonome dans l’évaluation des glucides et de la dose d’insuline. Elle permet une adaptation quotidienne au mode de vie, mais sous-entend le goût des « expériences » et du contrôle. Le correctif thérapeutique, selon la glycémie préprandiale ne doit pas être oublié.

Le nombre d’unités d’insuline rapide pour 10 g de glucides est indiqué sur le Tableau 7.5 au niveau de la glycémie « normale », entre 0,70 et 1,20 g/L.



Tableau 7.5


Tableau 7.5. 
Zoom

Les doses de correction, en plus ou en moins, sont indiquées pour chaque valeur glycémique supérieure ou inférieure. Pour une efficacité de 0,30 g/L par unité d’analogue rapide, le Tableau 7.5 peut être proposé.

Insulinothérapie « en évaluant les portions »

Pour chaque portion de glucides consommée habituellement par le patient, la dose d’insuline requise est calculée selon l’algorithme proposé pour le repas. Tous les types d’aliments possibles, selon les habitudes alimentaires, doivent être envisagés : légumes verts, féculents, part de tarte salée, frites, pain, fruit, etc. Au moment du repas, la dose d’insuline correspond à l’addition des différentes portions consommées. À cette somme doit être ajouté, si besoin, le correctif thérapeutique. Le nombre d’unités d’insuline rapide pour 10 g de glucides est rappelé pour chaque repas, le diabétique calcule la dose d’insuline nécessaire pour chacune de ses portions habituelles.

Au moment du repas, il additionne les doses d’insuline pour les « portions prévues » pour le repas, sans oublier d’ajouter si besoin le correctif thérapeutique selon la glycémie préprandiale (Tableau 7.6).



Tableau 7.6


Tableau 7.6. 
Zoom

Toute la difficulté réside dans l’évaluation des portions, même si l’on a l’impression de manger d’un jour à l’autre les mêmes quantités, cela s’avère souvent approximatif… d’où l’importance de la mesure de la glycémie 4 heures environ après le repas pour éventuellement agir.

Insulinothérapie « sans compter »

Il s’agit pour l’équipe soignante de faire une enquête alimentaire la plus précise possible. Il faut déterminer avec le diabétique des repas fixes, calculer les doses d’insuline nécessaires pour chaque repas, en intégrant au calcul le correctif thérapeutique selon la glycémie préprandiale. Des équivalences peuvent être proposées, de même, il faut envisager quelques unités supplémentaires correspondant à « des extras » ritualisés. Cette prescription est rigide, elle est parfois nécessaire au début de l’insulinothérapie fonctionnelle pour les patients dans l’émotion ou la crainte de ne pas y arriver.

Voici un exemple de calcul des besoins insuliniques prandiaux par l’équipe soignante (Tableau 7.7) :

petit-déjeuner : 1,5 U pour 10 g de glucides ;
déjeuner : 1 U pour 10 g de glucides ;
dîner : 1 U pour 10 g de glucides, plus 2 sur le total ;
correctif thérapeutique : 1 U semble abaisser la glycémie de 0,30 g/L.



Tableau 7.7


Tableau 7.7. 
Zoom

Pour 100 g de tarte aux fruits, sans crème, il faut ajouter 3 U le midi ou le soir sur la dose prévue pour le repas, ou ne pas manger le yaourt et le fruit.

Pour 100 g de gâteau au chocolat, il faut le manger le midi et ajouter 5 U, ou ne pas manger le yaourt, le fruit et le pain.


Évaluation

Elle se fera bien sûr par la mesure de l’HbA1c à distance, en la comparant à celle obtenue avant la mise en place de l’insulinothérapie fonctionnelle. Mais pour que cette évaluation soit pertinente, il faut « classer » les patients selon l’objectif recherché. On peut proposer 5 groupes : nouveau diabétique, prévention des hypoglycémies, amélioration de l’HbA1c, grossesse, troubles psychiatriques ou du comportement alimentaire. Seuls les patients venus pour amélioration de l’HbA1c seront pris en compte pour évaluation de l’efficacité de la méthode.

La fréquence et la sévérité des hypoglycémies seront comparées à celles précédant le nouveau traitement.

L’évolution du poids devra être suivie.

Le savoir-faire des patients sera évalué lors de séances de groupe en ambulatoire, avec des mises en situations.

Le niveau de qualité de vie peut bien sûr être comparé avant et après IF.

Un suivi en consultation avec utilisation d’un relevé alimentaire sur 2 ou 3 jours permettra de revoir le calcul des doses d’insuline.


Résultats

Les pionniers de l’insulinothérapie fonctionnelle (The German Diabetes Training and Teaching Programme , mis en place à Düsseldorf par Berger) ont évalué les résultats obtenus entre 1992 et 2004 chez un total de 9 583 patients [8], âgés en moyenne de 38 ans à l’inclusion, avec une durée de diabète de 13,4 ans. L’HbA1c moyenne est passée de 8,1 à 7,3 % au cours du suivi. Au cours de l’année précédant l’inclusion, 15 % des patients rapportaient au moins une hypoglycémie sévère (incidence 0,37 événement par patient et par an), alors que pendant l’année suivante 7,7 % des patients signalaient au moins une hypoglycémie sévère (incidence 0,14 événement par patient et par an). De plus, les patients qui avaient une HbA1c à 10,8 % ont amélioré leur contrôle glycémique de façon significative (8,4 % après un an), sans augmenter le risque d’hypoglycémie sévère (0,18 vs 0,11 événement par patient et par an). Chez les patients bien équilibrés, l’HbA1c est restée stable (6,0 vs 6,3 %) alors même que les hypoglycémies sévères ont diminué de façon significative (0,54 vs 0,16 événement par patient et par an). Toutes les équipes qui ont mis en place l’insulinothérapie fonctionnelle ont obtenu des résultats comparables [9]. En Suisse, Berger et al. ont étudié l’impact de l’insulinothérapie fonctionnelle sur la qualité de vie. Ils ont mis en évidence une amélioration de la qualité de vie, avec une diminution significative de l’anxiété et de la dépression, une meilleure relation patient/soignant [10].

Dans notre équipe, sur une cohorte de 110 patients, après 1 an d’insulinothérapie fonctionnelle, la moyenne d’HbA1c a diminué de 0,7 %, le nombre d’hypoglycémies sévères de 75 %. De plus, aucune prise de poids n’a été observée [11].


Conclusion

Qu’elle soit instaurée dans sa globalité ou a minima , l’insulinothérapie fonctionnelle permet d’évaluer au mieux les besoins insuliniques de base, lors du jeûne glucidique. L’amélioration constatée de l’équilibre métabolique évalué par l’HbA1c ne s’accompagne pas d’une augmentation des hypoglycémies mais d’une diminution significative de celles-ci.

Sur le plan psychologique, il est certain que la méthode se révèle particulièrement adaptée pour les patients dont la stratégie d’adaptation est la résolution de problème. Il faut cependant remarquer que l’état dépressif d’un certain nombre de patients semble lié à un sentiment d’échec et à une mauvaise estime de soi, conséquence d’un traitement mal adapté qui ne permet pas d’obtenir un équilibre métabolique satisfaisant. La maladie est vécue comme imprévisible et incontrôlable. L’état dépressif aggrave à son tour la situation métabolique, créant un véritable cercle vicieux.

La prise en compte, au cours de la formation des patients, de variables psychologiques (anxiété, dépression, etc.) et de la vulnérabilité au stress permet d’aider le patient, à travers l’acquisition de pratiques nouvelles, à prendre conscience d’une meilleure efficacité personnelle dans la gestion de son diabète. Dans la mesure où le sentiment d’efficacité personnelle renforce à la fois l’estime de soi et le locus de contrôle interne, il est important de proposer un schéma d’insulinothérapie fonctionnelle à la carte, où le sujet peut mesurer ses propres limites en s’appropriant des compétences sur sa maladie qui améliorent sa qualité de vie. Le traitement doit être intégré dans un projet de vie du patient, il faut en évaluer « le coût » et les « bénéfices ». Sachant que chaque patient a un rythme d’apprentissage qui lui est propre, il semble nécessaire dans cette nouvelle prise en charge médicale du diabète de type 1, d’être conscient de ses bienfaits mais aussi de ses contraintes et de les évaluer avec les patients.

Références

Assal JP. Traitement des maladies de longue durée : de la phase aiguë au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, un autre processus de prise en charge. Encycl Méd Chir (Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris), Thérapeutique, 25-005-A-10, 1996 : 1-18.
Mülhauser I, Jörgens V, Berger M, et al. Bicentric evaluation of a teaching and treatment programme for type (insulin-dependent) diabetic patients : improvement of metabolic control and other measures of diabetes care for up to 22 months. Diabetologia 1983 ; 25 : 470-6.
Howorka K, editor. Functional insulin therapy. Berlin : Springer-Verlag ; 1996.
Berger W, Grimm JJ, editors. Insulinothérapie : comment gérer au quotidien les variations physiologiques des besoins en insuline. Paris : Masson ; 1999.
The diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-86.
Lodefalk M, Aman J, Bang P. Effects of fat implementation on glycaemic response and gastric emptying in adolescents with Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2008 ; 25 : 1030-5.
Bourron O. Effet des lipides alimentaires sur la glycémie postprandiale chez le patient diabétique de type 1 : implications en insulinothérapie fonctionnelle. Thèse de doctorat en Médecine, 2007.
Sâmann A. Mûlhauser I, et al. Glycaemic control and severe hypoglycaemia following training in flexible, intensive insulin therapy to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes : a prospective implementation study. Diabetologia 2005 ; 48 : 1965-70.
Dafne Study Group. Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes : dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomised controlled trial. BMJ 2002 ; 325 : 746-9.
Langewitz W, Wossmer B, Iseli J, Berger W. Psychological and metabolic improvement after an out patient teaching program for functional intensified insulin therapy (FIT). Diabet Res Clin Pract 1997 ; 37 : 157-64.
Sachon C, Masseboeuf N, Corset E, Grimaldi A. Insulinothérapie fonctionnelle (basale-prandiale) dans le diabète de type 1. Évaluation à 10 mois. Diabetes Metab 2001 ; 27 : 1S57.




Les pompes à insuline


E. Renard


Concept

L’atteinte d’une glycémie proche de la normale maintenue au long cours permet le meilleur pronostic du diabète de type 1 en termes de complications micro et macroangiopathiques. Cet objectif est partagé par les sujets déjà porteurs de complications ou soumis à des circonstances particulières comme la grossesse ou un événement aigu intercurrent sévère. Depuis le DCCT et son extension EDIC, le terme « insulinothérapie intensive » a été consacré comme celui qui désigne la réunion des moyens humains et techniques pour viser la normoglycémie durable. Il faut ainsi comprendre que l’insulinothérapie intensive inclut une éducation initiale et continue du malade à l’administration d’insuline, à l’autosurveillance glycémique et à l’exploitation de la seconde pour améliorer la première, un suivi rapproché par une équipe médicale disponible qui motive le malade à la réussite et l’assiste en cas de difficultés, et le recours aux méthodes d’insulinothérapie et de surveillance glycémique les plus adaptées au malade et à l’objectif métabolique. La pompe à insuline se positionne comme un outil thérapeutique proposé au malade dans ce contexte, et non pas comme une fin en soi.

Le principe du traitement par pompe à insuline repose sur la perfusion continue d’insuline, adaptée en fonction des besoins en insuline de l’individu appréciés sur les données de l’autosurveillance glycémique capillaire et différents paramètres tels que la prise alimentaire, la pratique d’une activité physique ou la survenue d’un événement intercurrent altérant la sensibilité à l’insuline (fièvre, stress, etc.) [1]. Dans sa configuration habituelle, la perfusion est sous-cutanée et réalisée au moyen d’un miniperfuseur portable. Une forme plus sophistiquée, moins répandue, consiste en une perfusion intrapéritonéale au moyen de perfuseurs implantés, ou de ports implantés auxquels est connectée une pompe portable. Par le caractère continu de la perfusion, la méthode permet d’éviter les limites de durée d’action des injections discontinues d’insuline. Par le recours à l’insuline ordinaire (rapide) ou presque toujours aujourd’hui à un analogue de l’insuline d’action rapide, l’action hormonale bénéficie d’une plus grande reproductibilité liée aux caractéristiques de l’absorption sous-cutanée et d’une plus grande adaptabilité aux besoins.

La possibilité de régler le débit de perfusion à la demande ou de façon programmée permet de minimiser les épisodes hyper et hypoglycémiques. De plus, le traumatisme des injections répétées d’insuline peut être atténué.

La spécificité de cette modalité thérapeutique implique à la fois la mise en œuvre de moyens humains et techniques propres, surtout en termes d’éducation et de vigilance, et la nécessaire adhésion du malade à l’utilisation d’un système portable en continu.


Historique

Expérimentée dans les années 1970, d’abord sous forme de pousse-seringue perfusant l’insuline en intraveineux, puis de perfuseur miniaturisé utilisant la voie sous-cutanée, la pompe à insuline a d’emblée été positionnée pour mimer la reproduction de l’insulinosécrétion grâce à une administration continue modulable d’insuline. Après la publication d’études observationnelles validant la faisabilité ambulatoire de ce mode de traitement et son efficacité tant sur l’HbA1c que sur les variations glycémiques par rapport aux injections mono ou biquotidiennes, un frein à l’essor de la pompe à insuline est apparu suite aux incidents métaboliques aigus, parfois mortels, de type acidocétosique surtout, observés sous pompe [1]. Ces incidents étaient dus à la fiabilité limitée des pompes et des cathéters, dont respectivement les pannes ou les obstructions occasionnaient une dérive cétosique précoce en raison d’un faible dépôt d’insuline « de réserve » sous la peau. Ils étaient aussi expliqués par un enthousiasme parfois irraisonné pour cette nouvelle technique. Cet engouement avait conduit à prescrire la pompe à insuline chez des sujets peu vigilants, incapables de repérer les défaillances du système et d’y remédier et cherchant plus l’abandon des injections qu’un objectif glycémique. L’avènement des stylos injecteurs d’insuline permettant des multi-injections quotidiennes avec une moindre contrainte a amplifié la réticence pour les pompes au cours des années 1980.

Le retour en grâce de la pompe à insuline au cours des années 1990 est venu de trois grands facteurs :

le premier, d’ordre technique, a été l’élaboration de pompes miniaturisées plus performantes et plus fiables grâce aux progrès de la microélectronique. Dans le même temps les cathéters devenaient mieux tolérés et plus compatibles avec l’insuline. Enfin, le développement de solutions d’insuline plus stables réduisait le risque d’arrêt de perfusion par précipitation d’insuline ou par réaction cutanée au site de perfusion ;
le deuxième facteur a été l’intérêt porté par certaines équipes médicales à cette méthode d’administration d’insuline, dont l’efficacité et la sécurité étaient démontrées sous couvert d’une éducation renforcée des malades, d’un encadrement accru du suivi et d’une sélection plus rigoureuse des candidats ;
le troisième a été la contribution des pompes à insuline aux succès observés dans le groupe de patients traités intensivement au cours du DCCT. Dans ce groupe, la pompe permettait même d’atteindre en moyenne un niveau plus bas d’HbA1c ; les accidents acidocétosiques et les comas hypoglycémiques restaient certes plus fréquents que sous multi-injections, mais sans conséquences graves et ont diminué au cours de l’étude en rapport avec l’expérience acquise des centres qui étaient peu utilisateurs de pompes initialement [2].

C’est finalement une méta-analyse publiée en 2002, réalisée par Pickup et Keen à partir de 12 études randomisées contrôlées, qui a documenté objectivement l’efficacité supérieure du traitement par pompe administrant de l’insuline ordinaire par rapport aux multi-injections associant insulines ordinaire et NPH [2]. Des différences moyennes de 0,9 mmol/L pour la glycémie et de 0,5 % pour l’HbA1c étaient mises en évidence en faveur de la pompe, tandis que les besoins quotidiens en insuline étaient réduits de 14 % en moyenne. Un an plus tard, Weissberg-Benchell et al. aboutissaient aux mêmes conclusions en analysant 41 études appariées et 11 études en parallèle « pompe versus injections discontinues » [3]. Pour les études en appariement, les valeurs moyennes étaient pour la glycémie de 117,8 versus 176,2 mg/dL (p < 0,001), pour l’HbA1c de 8,96 versus 9,36 % (p = 0,039) et pour les besoins en insuline de 0,62 versus 0,74 U/kg/jour (p < 0,001), toujours en faveur de la pompe. Seule la valeur moyenne du poids corporel était défavorable à la pompe : 71,2 versus 68,2 kg (p < 0,001). Pour les études en parallèle, les différences moyennes de glycémie étaient de 17,31 mg/dL et d’HbA1c de 0,95 %, au bénéfice de la pompe. Des méta-analyses plus récentes ont confirmé un bénéfice du traitement par pompe sur l’HbA1c de l’ordre de 0,55 à 0,62 % [4, 5], l’une d’entre elles identifiant une réduction significative de l’incidence simultanée des hypoglycémies sévères [5].

Au vu des données cumulées et actuelles, la pompe à insuline administrant un analogue d’action rapide de l’insuline apparaît comme la méthode de traitement du diabétique de type 1 la plus efficace. La sécurité de son utilisation, longtemps mise en doute, ne pose globalement plus de problème chez des sujets éduqués et adhérents. En particulier, les accidents acidocétosiques sont rares, et pas plus fréquents que sous injections discontinues. Les hypoglycémies sévères sont d’incidence moindre, notamment chez les sujets préalablement instables avant le recours à la pompe. L’adhésion du patient à ce mode de traitement et son encadrement spécialisé sont toutefois les éléments clés pour l’obtention de ces résultats. Une couverture plus large et plus facile des coûts liés au traitement par pompe par les compagnies ou les systèmes d’assurance-maladie a aidé finalement l’expansion récente des pompes dans certains pays. Actuellement, la thérapeutique par pompe portable utilisant la voie sous-cutanée est considérée comme l’étalon-or de l’insulinothérapie pour les patients diabétiques de type 1 [6, 7].

La première pompe à insuline implantable a été développée dans les années 1970 pour assurer un débit constant de perfusion intraveineuse d’insuline, principalement chez les malades diabétiques de type 2. Les premiers modèles à débit variable sont apparus au début des années 1980. La précipitation d’insuline dans le réservoir et le cathéter constituait l’obstacle majeur d’utilisation. Ce n’est qu’avec la mise au point d’une solution d’insuline stabilisée par le polyéthylène-polypropylène glycol (Genapol ) au milieu des années 1980 qu’un développement clinique de pompes implantables programmables a été vraiment possible. La voie intrapéritonéale a été favorisée pour ces pompes pulsatiles en raison des obstructions fréquentes des cathéters intraveineux [1]. Bien que présentant l’avantage d’une nette réduction des hypoglycémies sévères pour un niveau d’HbA1c proche de 7 % au long cours et d’un gain en termes de qualité de vie, ces dispositifs implantables ont connu de nombreux problèmes techniques initiaux (infections au site d’implantation, obstructions de cathéter, précipitation d’insuline dans la pompe, etc.), limitant leur développement. La nécessité de prise en charge du suivi par des équipes disponibles rompues aux contraintes techniques ainsi que le coût important des pompes et de l’insuline contribuent encore à en réduire la diffusion [8].


Degré d’évaluation
Efficacité sur le contrôle glycémique

La disponibilité des analogues d’action rapide de l’insuline, plus rapidement absorbés dans le tissu sous-cutané mais aussi de durée d’action plus courte, a trouvé dans le traitement par pompe son application la plus efficace [9]. Quatre études comparatives en cross-over de l’insuline lispro par rapport à l’insuline ordinaire administrées par pompe, publiées entre 1997 et 2000, ont rapporté une baisse significative de l’HbA1c durant la période lispro, deux d’entre elles montrant également une réduction significative de la variabilité glycémique, estimée sur l’écart-type des glycémies capillaires répertoriées, sous lispro, et l’une d’entre elles une réduction significative des valeurs glycémiques inférieures à 2 mmol/L sous lispro. Le remplacement de l’insuline ordinaire par les analogues d’action rapide de l’insuline dans les schémas par multi-injections permettait d’améliorer les glycémies postprandiales. En revanche il ne permettait généralement pas un gain en termes d’HbA1c, à moins d’ajuster le nombre et les doses d’injections d’insuline NPH. Une méta-analyse de trois études randomisées contrôlées comparant la pompe utilisant un analogue rapide aux multi-injections combinant ces analogues et l’insuline NPH est en faveur de la pompe, d’autant plus que l’HbA1c à l’entrée dans les études était élevée. Le bénéfice de la pompe sur l’HbA1c disparaissait pour les sujets dont l’HbA1c initiale était inférieure ou égale à 6,5 % [9].

L’arrivée sur le marché de la glargine, analogue de l’insuline d’action prolongée, a conduit à s’interroger à nouveau sur le bénéfice de la pompe par rapport à des multi-injections faisant appel désormais uniquement à des analogues [11]. Les réponses à cette question restent encore limitées, et les études comparatives rapportées donnent des résultats hétérogènes [6]. Chez l’adulte, les deux études randomisées publiées donnent des résultats opposés : pas de différence pour l’une, différences significatives en faveur de la pompe pour la fructosamine (l’HbA1c n’est pas différente mais l’étude n’a duré que 10 semaines) et des données glycémiques supérieures ou égales à 140 et 80 mg/dL (p = 0,0004 et 0,0005, respectivement) au cours d’enregistrements glycémiques continus. Une étude sur séries appariées ne montre un avantage en faveur de la pompe que pour la variabilité glycémique sur plusieurs jours appréciée par l’index MAGE. Chez les enfants et adolescents, les deux principales études publiées, dont une randomisée, montrent la supériorité de la pompe sur un schéma « basal-bolus » utilisant la glargine comme insuline basale et lispro ou aspart comme insulines prandiales. Il est à noter que le bénéfice de la pompe dans l’étude randomisée semble davantage en rapport avec la pratique des bolus qu’avec la couverture basale. Ceci suggère que les traitements par pompe sont plus souples pour couvrir les prises alimentaires, volontiers multiples et variables en contenu glucidique chez les jeunes. On ne dispose pas pour l’instant d’étude comparant l’analogue d’action prolongée détémir couplé à des analogues d’action rapide à un analogue d’action rapide administré par pompe [6].

Une méta-analyse récente ne prenant en compte que les études randomisées effectuées de 2002 à 2008 retrouve un bénéfice significatif du traitement par pompe par rapport aux multi-injections de 0,2 % sur l’HbA1c. Les données sur les hypoglycémies n’apparaissent pas concluantes en raison du manque de données [11].

Risques liés au traitement

Le risque principal du traitement par pompe est le défaut de perfusion d’insuline qui peut entraîner une acidocétose s’il n’est pas détecté et corrigé par le patient [1]. Ce risque est inhérent à la méthode en raison du faible dépôt sous-cutané d’insuline au site de perfusion. Dès que le défaut de perfusion devient significatif, l’action de l’insuline va décroître dès la 2e heure qui suit son installation. Ce phénomène survient même de façon plus rapide lors de l’utilisation des analogues rapides. Une même dégradation du contrôle glycémique peut s’installer quand les besoins en insuline s’accroissent rapidement sans adaptation par le patient du débit de perfusion, par exemple en cas d’infection. Une détérioration de l’absorption de l’insuline due à des altérations du tissu sous-cutané, par exemple en cas de lipodystrophies ou d’infection au site de perfusion, peut aussi conduire à une dérive hyperglycémique dangereuse. Alors que de tels événements peuvent survenir facilement en cas d’inconscience du patient vis-à-vis de ce risque, une sélection et une éducation soigneuses des patients peuvent prévenir la survenue d’une acidocétose par la connaissance et le savoir-faire concernant les mesures à prendre pour résoudre le problème de perfusion ou pour accroître le débit d’insuline afin de corriger le défaut d’administration d’insuline. Bien que demeurant un vrai risque accru par le traitement par pompe, l’incidence actuelle des acidocétoses sous pompe est similaire à celle sous injections discontinues quand les malades ont été bien éduqués à propos des mesures de correction à mettre en œuvre en cas de dérive hyperglycémique persistante. La disponibilité permanente d’une astreinte médicale capable de venir en aide aux malades en cas de dérive cétosique est également un moyen de prévention des décompensations acidocétosiques sous pompe. Le caractère indispensable de cette mesure vient d’être rappelé par la Haute autorité de santé [7].

Les hypoglycémies sévères pourraient également être considérées comme un risque potentiel sous pompe. L’incidence accrue des hypoglycémies sévères parallèlement à la baisse de l’HbA1c a été bien reconnue depuis le rapport des résultats du DCCT. Les données du DCCT ont même montré que le traitement par pompe était associé à une incidence significativement supérieure de comas hypoglycémiques par rapport aux multi-injections. Cependant, une analyse plus détaillée indique que ces événements ont décru de manière importante dès lors que les centres investigateurs avaient acquis une expérience suffisante du traitement par pompe. Une étude rapportée quelques années après la publication du DCCT a clairement démontré que l’incidence des hypoglycémies sévères était au contraire réduite par le traitement par pompe. Un facteur déterminant essentiel est en fait l’entraînement des patients sous pompe à la recherche du strict contrôle glycémique. La perfusion excessive d’insuline par la pompe et/ou son emballement sont bien prévenus par les mécanismes de sécurité installés actuellement sur les pompes disponibles. Les analogues rapides ont réduit la variabilité d’absorption et d’action de l’insuline observée avec l’insuline ordinaire. À part les erreurs de programmation de la perfusion d’insuline par le malade, les causes résiduelles de survenue d’hypoglycémies sévères sont l’absence de perception des signes inauguraux d’hypoglycémie, et les défauts de fiabilité de l’absorption de l’insuline sous-cutanée observés chez certains malades [7].


Implications pratiques quotidiennes

Compte tenu de l’efficacité du traitement par pompe sur le contrôle glycémique global (HbA1c) comme sur la réduction de la variabilité glycémique et du risque d’hypoglycémie sévère, il peut être considéré comme le traitement de référence pour tous les diabétiques de type 1 motivés pour l’obtention d’un contrôle strict du diabète [7]. Plus particulièrement, les patients qui atteignent difficilement un niveau d’HbA1c proche de 7 % en raison d’hypoglycémies sévères ou modérées fréquentes sous multi-injections apparaissent comme les meilleurs candidats à la pompe. Parce que la pompe offre une plus grande flexibilité en termes de prises alimentaires et d’activités professionnelles ou de loisir, elle peut être aussi un mode préféré d’insulinothérapie par les patients actifs socialement, ceux attirés par la pratique sportive intensive ou fréquente, ou les travailleurs à horaires variables. Ainsi, la recherche d’une liberté et d’une qualité de vie accrues est actuellement une source croissante de demande de pompe. L’absence de validation formelle de l’innocuité des analogues lents pendant la grossesse peut être aussi une raison particulière de promouvoir la pompe chez les femmes qui programment une grossesse. Les données actuelles autorisent l’utilisation des analogues rapides, en particulier dans les pompes, pendant la grossesse. Enfin, le diabète du nourrisson ou des enfants d’âge préscolaire est une bonne indication de la pompe parce qu’elle permet un ajustement fin des doses d’insuline chez des sujets qui nécessitent de petites doses d’insuline avec des besoins très fluctuants et qui sont soumis à de fréquentes prises alimentaires.

En fait, les contre-indications de la pompe sont surtout les situations où une insulinothérapie intensive est elle-même difficile à réaliser : désordres psychologiques graves affectant la fiabilité d’adaptation de l’insulinothérapie et de la pratique de l’autosurveillance glycémique, troubles sévères du comportement alimentaires empêchant l’efficacité de toute insulinothérapie, mauvaise acceptation du diabète et défaut de pratique de l’autosurveillance qui accroissent le risque d’événements métaboliques aigus par défaut de vigilance, association au diabète d’une pathologie qui interfère avec la gestion correcte d’une insulinothérapie (par exemple, maladie d’Alzheimer) [7]. Cependant, la pompe peut être utile pour prévenir les déviations hyper et hypoglycémiques chez les patients atteints d’une comorbidité qui entraîne des besoins très fluctuants en insuline. Si ces patients sont bien éducables, la réactivité offerte par la pompe peut constituer un avantage appréciable.

La contre-indication essentielle de la pompe demeure l’absence d’acceptation de ce mode de traitement, le plus souvent pour des motifs psychologiques. Par exemple, les patients qui n’aiment pas dépendre d’un dispositif ou montrer leur condition de malade, pour lesquels porter une pompe représente un rappel permanent inacceptable de leur diabète, ne sont pas de bons candidats à cette modalité de traitement. Même si leur profil glycémique sous injections d’insuline semble améliorable par la pompe, le soignant doit s’empêcher de leur imposer un dispositif qu’ils ne géreront jamais efficacement.

Une rétinopathie ischémique ou préproliférante non contrôlée représente une contre-indication temporaire à la pompe jusqu’à ce que la photocoagulation au laser ait été achevée. La baisse du niveau glycémique augmenterait le risque de prolifération néovasculaire dans de telles situations.

La cécité ou la surdité ne devraient plus constituer des contre-indications à la pompe quand les patients sont motivés pour apprendre, éducables et bien entourés par des parents ou un conjoint qui peuvent les aider. Les patients vivant seuls ne devraient pas non plus être exclus du recours à la pompe s’ils peuvent organiser des mesures de sécurité pour éviter l’absence d’assistance si elle devient nécessaire (par exemple, en cas d’hypoglycémie sévère).

Le bénéfice de la pompe pour les malades diabétiques de type 2 insulinorequérants manque encore de preuve scientifique conséquente. Cependant, des travaux récents ont montré une efficacité similaire à celle des multi-injections dans cette population avec aucune prise de poids supplémentaire, mais une amélioration de la qualité de vie [12]. Des études cliniques complémentaires sont attendues pour mieux documenter ces bénéfices, notamment chez les sujets obèses qui restent mal contrôlés malgré des doses d’insuline massives.


Avenir du concept

Les deux facteurs limitants principaux du recours à la pompe sont la mauvaise acceptation des dispositifs actuels, et le contrôle glycémique encore imparfait obtenu par la pompe chez un nombre significatif de malades.

Les résultats insuffisants sous pompe peuvent être dus à l’information limitée donnée par l’autosurveillance glycémique sur les variations glycémiques [13]. On peut penser qu’une surveillance glycémique en continu et en temps réel assurée par un capteur de glucose pourrait procurer des données utiles pour mieux adapter l’administration d’insuline selon les besoins réels en insuline. Des alertes de tendance hypoglycémique permettraient en particulier une réduction plus précoce du débit de perfusion et pourraient réduire le risque d’hypoglycémies sévères. En outre, la mise en évidence de pics hyperglycémiques devrait induire des actions correctives immédiates et entraîner un meilleur contrôle du diabète. La disponibilité croissante de capteurs de glucose capables de fournir des données quasiment en temps réel avec une exactitude acceptable devrait rendre faisable cette approche innovante du traitement par pompe [13]. Des premiers essais ont été réalisés avec un capteur de glucose transmettant directement à la pompe une estimation continue de la glycémie. En utilisant ce système intégré, des premiers essais de fonctionnement en boucle fermée par la mise en jeu d’algorithmes liant les données du capteur à la perfusion d’insuline ont même été tentés.

Un autre développement prometteur de la pompe à insuline est l’évolution vers des dispositifs de perfusion miniaturisés sans cathéter. L’insuline diffuse alors depuis le réservoir par l’insertion sous-cutanée d’une canule directement connectée au réservoir. Une fois démontrées comme sûres et efficaces, de telles « patch-pompes » pourraient favoriser l’acceptation de la perfusion continue sous-cutanée d’insuline chez des malades jusque-là réticents.


Conclusion

Les pompes à insuline permettent une perfusion continue et modulable reproduisant mieux la sécrétion physiologique d’insuline que les multi-injections quotidiennes [7]. L’action hormonale est plus reproductible et mieux adaptable aux besoins fluctuants des malades. Outre une HbA1c significativement plus basse, on peut en attendre une plus grande stabilité glycémique et une plus grande flexibilité dans le mode de vie [10]. Le gain en termes de contrôle glycémique est encore accru par le recours à la voie d’administration intrapéritonéale au moyen de pompes implantées, dont les contraintes techniques et de coût limitent pour l’instant la diffusion à quelques pays [8].

Références

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Antidiabétiques oraux : arbres thérapeutiques décisionnels


L. Monnier, C. Colette


Concepts et historique

La saga des antidiabétiques oraux est une très longue histoire puisqu’elle débute à l’époque médiévale avec une légumineuse, le Galega officinalis . Cette plante, désignée plus communément sous le terme de lilas français, fut utilisée comme agent hypoglycémiant en Europe [1]. Le principe actif de cet ancêtre de la metformine était la galégine ou isoamyline biguanidine. Toutefois, ce n’est qu’à la fin de la première guerre mondiale que la guanidine fut identifiée comme l’agent chimique responsable de l’action hypoglycémiante. Ultérieurement, trois dérivés de la guanidine furent découverts parmi lesquels les biguanides qui sont constitués par l’association de deux molécules de guanidine [2]. L’utilisation des biguanides comme médicament antidiabétique oral n’a réellement commencé qu’en 1957. Après de nombreux déboires sur lesquels nous reviendrons, et le retrait de certaines formes thérapeutiques (buformine et phenformine), la metformine reste le dernier, mais robuste représentant des biguanides puisqu’il est devenu aujourd’hui le médicament à prescrire en première intention dans le diabète de type 2 [3, 4], en l’absence de contre-indication.

La saga des sulfamides hypoglycémiants s’étale sur une période plus courte. Il s’agit néanmoins de molécules qui furent découvertes, il y a plus de 50 ans au cours de la deuxième guerre mondiale, à Montpellier, par Janbon et Loubatières. Ils observèrent et mirent en évidence les propriétés hypoglycémiantes du RP 2254, un sulfamide à visée antibactérienne [5, 6]. Quelques années après, en 1956, furent commercialisés les premiers sulfamides hypoglycémiants, le carbutamide et le tolbutamide.

Pendant des années ces deux grandes classes thérapeutiques, appartenant l’une à la catégorie des insulinosensibilisateurs (la metformine), l’autre au groupe des insulinosécrétagogues (les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées) restèrent les seuls antidiabétiques oraux disponibles pour le traitement du diabète de type 2. Dans cette période, les stratégies thérapeutiques paraissaient simples. La metformine était le médicament conseillé en première intention chez les diabétiques de type 2 obèses, considérés comme étant plus insulinorésistants qu’insulinopéniques. À l’inverse, les sulfamides hypoglycémiants étaient préconisés en première intention chez les diabétiques de type 2 en poids normal ou maigres, ces patients étant, à juste titre, considérés comme plus insulinopéniques qu’insulinorésistants. L’échec thérapeutique de la monothérapie initiale conduisait à prescrire en deuxième intention la classe thérapeutique qui n’avait pas été choisie au départ.

Ainsi, il y a quelques années, le traitement du diabète sucré de type 2 pouvait être considéré comme une démarche relativement simple. La mise au point du dosage de l’HbA1c dans les années 1980 et les résultats de l’UKPDS [7] dans les années 1990 nous ont montré que les stratégies thérapeutiques préconisées jusqu’alors présentaient de nombreuses failles. La mise au point de dosages fiables de l’HbA1c [8] a permis de définir des recommandations en termes d’objectifs à atteindre : HbA1c inférieure à 6,5 % pour l’IDF [9] et l’HAS [4], inférieure à 7 % pour l’ADA [10]. En dépit des efforts qui ont été réalisés au cours des années écoulées, le pourcentage des sujets qui atteignent ces objectifs reste faible. Il est d’autant plus bas que la durée du diabète est longue. Ceci n’a rien d’étonnant dans la mesure où il a été démontré que le diabète sucré de type 2 est une maladie évolutive. Les désordres physiopathologiques, en particulier les altérations de l’insulinosécrétion endogène, s’aggravent avec le temps. De manière parallèle, les désordres glycémiques ne cessent de progresser au cours de l’évolution de cette maladie, comme l’ont démontré les auteurs de l’UKPDS [7].

L’apparition de nouvelles classes thérapeutiques, la nécessité d’agir plus précocement avec des multithérapies orales, l’initiation plus rapide du traitement insulinique dans l’évolution du diabète de type 2 sont autant d’éléments qui ont modifié le paysage du traitement de cette maladie au cours de la dernière décennie. L’acarbose [11], les glinides [12] et les thiazolidinediones [13] sont venues s’ajouter à la « vieille » metformine et aux « vieilles » sulfonylurées pour compléter notre arsenal thérapeutique. À ces médicaments commercialisés au cours des 20 dernières années, en 1994 pour l’acarbose, en 2000 pour le répaglinide, au début des années 2000 pour la pioglitazone et la rosiglitazone, se sont ajoutés en 2008 des médicaments qui agissent par la voie des incrétines : les gliptines (inhibiteurs de la DPP-4) et les analogues du GLP-1 [14]. Notre arsenal thérapeutique ne cessant de grandir, les arbres thérapeutiques sont de plus en plus complexes et il est parfois difficile de situer ces nouveaux médicaments dans les stratégies thérapeutiques [3]. Au cours des dernières années, de nombreuses propositions d’arbre décisionnel ont été formulées au niveau international par l’IDF [9, 15], au niveau américain par l’ADA [10], au niveau européen par des recommandations conjointes de l’ADA et de l’EASD [16, 17], elles-mêmes modifiées à plusieurs reprises [3, 18].

Au niveau français, les recommandations ont été édictées par l’Afssaps et par l’HAS [4]. Les dernières en date sont les recommandations formulées par DeFronzo au cours de la conférence qu’il a donnée à l’occasion de la remise de la Banting medal au congrès de l’ADA à San Francisco en juin 2008 [19]. Chacun pense que ses propres propositions sont toujours les meilleures, la justification des recommandations reposant sur les études de comparaison des médications, sur l’evidence-based medicine ou sur des arguments physiopathologiques. Certains y ajoutent des considérations économiques.

Enfin, il ne faut pas oublier que les stratégies thérapeutiques n’échappent pas aux modes. L’apparition d’un nouveau médicament provoque toujours un enthousiasme neuf avec une flambée de prescriptions qui retombe souvent au bout de quelques mois, quand les résultats ne sont pas au rendez-vous ou quand les premiers effets secondaires néfastes apparaissent. Parfois, la classe thérapeutique disparaît carrément comme ce fut le cas, il y a peu de temps (octobre 2008), pour les antagonistes des endocannabinoïdes. Ces régulateurs du comportement alimentaire avaient été proposés dans le traitement du diabète sucré pour réduire la surcharge pondérale et pour améliorer l’équilibre glycémique des diabétiques. Malheureusement, les effets indésirables furent tels qu’ils conduisirent l’Agence européenne du médicament à retirer cette classe de médicaments, qui de toute manière n’avait jamais reçu l’autorisation de mise sur le marché par la Food and Drug Administration . Tous les médicaments sont passés par ces différentes phases que nous avons résumées sur la Fig. 7.10.. Parfois, après une phase de stabilisation ou de semi-extinction, arrive une période de renaissance. À cet égard, la metformine est un exemple type puisqu’elle est aujourd’hui en pleine expansion depuis que les Américains ont découvert ou plutôt redécouvert ses propriétés bénéfiques en 1995 [20] alors que ce produit était commercialisé depuis 1957 en Europe. Les sulfamides hypoglycémiants ont également été remis en cause par l’étude UGDP (University Group Diabetes Program ) publiée en 1970 [21]. Cette étude avait stigmatisé cette classe de médicaments en l’accusant de produire des effets cardiovasculaires néfastes. Aujourd’hui, la situation s’est stabilisée et les sulfonylurées ont retrouvé la place qu’elles méritent dans l’arsenal thérapeutique des antidiabétiques oraux.



Fig. 7.10.


Fig. 7.10. Différentes phases par lesquelles passent les médicaments pendant leur existence.
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Buts du traitement
Atteindre les objectifs glycémiques

Tout traitement antidiabétique doit chercher à atteindre un contrôle glycémique aussi proche que possible de la normale. En effet, de nombreuses études ont prouvé que l’hyperglycémie exerce des effets délétères sur le développement et la progression des complications diabétiques en particulier vasculaires, qu’elles soient micro ou macroangiopathiques [7]. C’est pour cette raison que des recommandations de plus en plus strictes ont été données en termes d’équilibre glycémique. Les organisations internationales (IDF) [9] et française (HAS) [4] recommandent un taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %. L’ADA conseille un taux d’HbA1c inférieur à 7 % [22]. De plus en plus, les diabétologues conseillent des stratégies thérapeutiques de type treat-to-target , qui consistent à intensifier le traitement jusqu’à ce que l’HbA1c et le glucose plasmatique se situent dans les zones recommandées.

Il convient toutefois de souligner que ces stratégies, qui consistent à intensifier le traitement jusqu’à obtenir un profil glycémique voisin de la normale, méritent d’être remises en cause ou du moins discutées à la lumière de la publication des résultats de l’étude ACCORD [23]. Rappelons que cette étude a été conçue pour répondre à la question simple suivante : la normalisation du profil glycémique jugée sur une HbA1c inférieure à 6 % permet-elle de réduire le risque d’accident cardiovasculaire par rapport à une stratégie plus laxiste consistant à maintenir l’HbA1c aux alentours de 7,5 % ? Il convient de rappeler qu’une HbA1c à 6 % correspond à une glycémie moyenne de 1,26 g/L, ce qui signifie que tout sujet ayant une HbA1c en dessous de 6 % aura une glycémie moyenne inférieure au niveau glycémique de jeûne (1,26 g/L) [24] qui définit le diabète sucré. Ramener l’HbA1c à moins de 6 % consiste donc à réduire l’exposition au glucose au niveau d’un sujet qui n’est pas diabétique. Les résultats de l’étude ACCORD [23] n’ont malheureusement pas donné les effets escomptés, à savoir une diminution relative de l’incidence des décès et des accidents cardiovasculaires dans le groupe intensif par rapport au groupe conventionnel. En revanche, le pourcentage de décès par accident cardiovasculaire a été significativement plus élevé (p = 0,02) dans le groupe intensif (2,6 %) que dans le groupe standard (1,3 %). Cette augmentation de la mortalité cardiovasculaire a conduit les auteurs de l’étude à arrêter la stratégie intensive. Par ailleurs il a été noté dans cette étude que la fréquence des hypoglycémies était 3 fois plus élevée dans le groupe intensif que dans le groupe standard. L’analyse statistique des résultats n’a cependant pas permis d’établir une relation entre l’augmentation du nombre d’hypoglycémies et l’excès de mortalité cardiovasculaire dans le groupe intensif.

En dépit de cela, cette association surprenante a soulevé la question des risques posés par l’intensification des traitements dans le diabète de type 2. À ce jour, de nombreux auteurs conseillent d’avoir des objectifs thérapeutiques moins stricts chez les sujets porteurs de complications cardiovasculaires, chez les diabétiques âgés et chez ceux qui sont à risque élevé d’accident cardiovasculaire [25]. De plus, notre opinion est qu’un objectif d’HbA1c strict, à moins de 6,5 % voire à moins de 6 % est valable pour les sujets qui sont uniquement traités par des médications antidiabétiques exemptes de tout risque hypoglycémique : metformine, glitazone, inhibiteurs des alphaglucosidases, inhibiteurs de la DPP-4 ou analogues du GLP-1. En revanche, la cible à atteindre devrait être rehaussée, par exemple moins de 7 % (objectif de l’ADA), chez les patients traités par des médicaments susceptibles de provoquer des hypoglycémies : sulfonylurées, glinides et évidemment insuline. Atteindre les objectifs glycémiques signifie également que le traitement doit viser à réduire autant que faire se peut les trois composantes de la dysglycémie du diabétique : l’hyperglycémie basale, l’hyperglycémie postprandiale et la variabilité glycémique [26, 27, 28]. Si l’on admet que la majeure partie de la variabilité glycémique est représentée par l’hyperglycémie postprandiale, on peut simplifier le problème en disant que le traitement doit chercher à réduire d’une part l’hyperglycémie basale (de jeûne et interprandiale) et d’autre part l’hyperglycémie postprandiale. Nous demandons au lecteur de se reporter au chapitre 4 « Désordres glycémiques » de cet ouvrage pour avoir une description complète du concept hyperglycémie basale, hyperglycémie postprandiale et de leur contribution respective dans l’hyperglycémie globale du diabète.

Corriger les anomalies physiopathologiques du diabète de type 2 : un problème en apparence simple

La physiopathologie du diabète de type 2 est bien connue [29]. Bien qu’elle fasse l’objet d’un chapitre entier de cet ouvrage, il convient de rappeler quelques éléments importants pour comprendre la thérapeutique du diabète de type 2. Le diabète de type 2 est caractérisé par trois anomalies métaboliques essentielles décrites par DeFronzo en 1988 [30] sous le terme de « triumvirat des coupables » :

un déficit de la fonction bêtacellulaire ;
un état d’insulinorésistance au niveau des tissus périphériques, en particulier au niveau des muscles ;
un état d’insulinorésistance hépatique.

Ces anomalies se traduisent par un déséquilibre entre la production du glucose par le foie, qui est exagérée, et l’utilisation du glucose qui est diminuée au niveau des tissus périphériques. Le résultat de ce déséquilibre conduit à l’hyperglycémie qui caractérise le diabète sucré (Fig. 7.11.a). Pour tenter de ramener la glycémie à un niveau normal, il convient de réduire la production hépatique de glucose et de stimuler son utilisation périphérique. Pour atteindre cet objectif, il faut agir à deux niveaux :

en stimulant l’insulinosécrétion résiduelle par des insulinosécrétagogues car l’insuline freine la production hépatique du glucose et stimule son utilisation ;
en rétablissant une insulinosensibilité voisine de la normale au niveau des hépatocytes et des muscles par l’intermédiaire de mesures diététiques (perte de poids essentiellement) et/ou pharmacologiques (médicaments insulinosensibilisateurs) (Fig. 7.11.b).



Fig. 7.11.


Fig. 7.11. a : Schéma simplifié des perturbations physiopathologiques qui conduisent à l’hyperglycémie du diabète de type 2. L’hyperglycémie résulte d’un déséquilibre entre les flux du glucose entrant (production hépatique de glucose) et sortant (utilisation périphérique du glucose). La maladie dépend de deux désordres physiopathologiques : une diminution de la sécrétion de l’insuline et une augmentation de l’insulinorésistance hépatique et périphérique. Les deux mécanismes concourent au déséquilibre des flux.
b : Schéma simplifié des points d’impact des différentes thérapeutiques à visées hypoglycémiantes dans le diabète de type 2 : la metformine et les thiazolidinediones (TZD) diminuent l’insulinorésistance. Les sulfonylurées, les glinides, les inhibiteurs de la DPP-4 et les analogues du GLP-1 stimulent la sécrétion insulinique. Ces deux types de médicaments contribuent à réduire le déséquilibre entre les flux de glucose entrant et sortant. Les inhibiteurs des alphaglucosidases étalent le flux d’entrée intestinal.
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En dehors des deux flux de glucose liés à la production hépatique et à l’utilisation périphérique, il existe un troisième flux qui intervient de façon intermittente au moment des repas. Ce flux correspond à la digestion des hydrates de carbone alimentaires, à leur passage dans le système porte sous forme de monosaccharides (glucose, fructose et galactose), à leur conversion hépatique terminale en glucose quand les monosaccharides sont absorbés sous forme de fructose et de galactose et à leur passage ultérieur dans la circulation systémique. Ceci explique qu’une voie de traitement de l’hyperglycémie en particulier postprandiale soit basée sur des mesures diététiques qualitatives (index glycémique des aliments, fragmentation des prises alimentaires) [31] et sur des traitements pharmacologiques qui agissent en ralentissant la digestion des glucides alimentaires et en étalant leur absorption au niveau de la barrière intestinale (inhibiteurs des alphaglucosidases) [11]. Les points d’impact des différentes thérapeutiques sont schématisés sur la Fig. 7.11.b.

Corriger les anomalies physiopathologiques du diabète de type 2 : un problème plus complexe qu’il n’y paraît

Bien que le diabète de type 2 soit sous la dépendance physiopathologique des trois anomalies que nous venons de décrire, et bien que nous disposions de traitements ciblés sur ces trois anomalies, les résultats thérapeutiques restent souvent insuffisants. L’une des raisons est liée au fait que ces trois anomalies ne sont pas stables au cours de l’évolution de la maladie [32]. La deuxième raison réside dans le fait que l’expression de l’insulinorésistance dépend de la nature du tissu cible concerné [33] :

le foie ;
le muscle ;
le tissu adipeux.

Enfin, l’insulinorésistance obéit à des fluctuations nycthémérales au niveau du foie et des tissus périphériques [34]. Ces variations expliquent en particulier les dérives hyperglycémiques matinales qui sont observées en fin de nuit et dans la période matinale [35, 36]. Ces deux perturbations désignées sous le terme de phénomène de l’aube et de phénomène de l’aube prolongé expliquent que de nombreux patients diabétiques restent insuffisamment équilibrés même lorsque les choix thérapeutiques paraissent adaptés.

L’insulinorésistance dépend des tissus cibles

L’insuline freine la production de glucose au niveau des hépatocytes. Elle augmente l’utilisation du glucose au niveau des cellules musculaires et des adipocytes. Au niveau du tissu adipeux, elle a un effet inhibiteur sur la lipolyse qui explique en partie la prise de poids sous traitement insulinique chez les diabétiques de type 2. Ceci est d’autant plus vrai que la freination de la lipolyse au niveau du tissu adipeux est beaucoup plus sensible à l’insuline que la freination de la production hépatique du glucose qui à son tour est plus sensible à l’insuline que l’utilisation périphérique du glucose au niveau des muscles [33]. En d’autres termes, l’effet hypoglycémiant de l’insuline ne se manifeste que pour des concentrations plasmatiques d’insuline qui sont plus élevées que celles qui conduisent à une action antilipolytique. En dehors de l’insuline, il est bien connu que les insulinosécrétagogues, en particulier les sulfonylurées, sont responsables d’une prise pondérale. Cet effet collatéral ne survient pas avec les nouveaux insulinosécrétagogues qui agissent par la voie des incrétines : analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 [14]. Les analogues du GLP-1 entraînent une perte pondérale modérée, de l’ordre de 3 à 4 kg, et les inhibiteurs de la DPP-4 n’ont globalement aucun effet sur le poids corporel. Les effets bénéfiques ou neutres des incrétinomimétiques et des incrétinomodulateurs sur le poids corporel sont certainement liés au fait que les incrétines (GLP-1 en particulier) ont une action satiétogène au niveau des centres nerveux qui régulent l’appétit.

L’insulinosensibilité dans les tissus cibles est l’objet de variations circadiennes

Chez les patients ayant un diabète de type 2, la sensibilité à l’insuline des cellules hépatiques et musculaires est sujette à des variations nycthémérales. À titre d’exemple, la production hépatique du glucose commence à augmenter dans la soirée après le dîner pour atteindre un pic à la fin du jeûne nocturne (Fig. 7.12.) [34]. Lorsque ce maximum est atteint, la production hépatique du glucose redescend jusqu’à un nadir qui survient en fin d’après-midi. Ces observations sont fondamentales pour comprendre les conséquences du phénomène de l’aube qui peuvent être listées de la façon suivante :

chez les patients ayant un diabète de type 2, l’intolérance au glucose est à son niveau le plus haut dans la matinée et les excursions glycémiques postprandiales qui suivent le petit-déjeuner sont en général les plus fortes de la journée [36] ;
chez les diabétiques de type 2 traités par insuline, les besoins insuliniques sont souvent les plus élevés dans les périodes qui correspondent à la fin de la nuit et à la matinée ;
le risque d’hypoglycémie sous traitement par sulfonylurée est à son maximum au moment du nadir glycémique qui survient en général en fin d’après-midi lorsque la production hépatique du glucose est à son niveau le plus faible. Ceci explique que la glycémie de fin d’après-midi soit utilisée pour titrer les traitements par sulfonylurées [37]. Cet aspect du problème sera envisagé de manière plus complète ultérieurement.



Fig. 7.12.


Fig. 7.12. Profil nycthéméral de la production hépatique du glucose, d’après [34].
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L’évolution de l’insulinosécrétion résiduelle et de l’insulinorésistance à long terme au cours de l’histoire naturelle de la maladie

À ce jour, il existe des preuves indiscutables pour affirmer que le diabète de type 2 est une maladie caractérisée par une détérioration progressive de l’homéostasie glucidique au cours du temps [38]. En analysant les profils glycémiques de diabétiques de type 2 en fonction du niveau de l’HbA1c, nous avons pu démontrer que la détérioration de l’homéostasie glucidique se fait approximativement en trois étapes successives (Fig. 7.13.) [36] :

la première étape correspond à une perte du contrôle postprandial. Elle survient chez les patients dont l’HbA1c se situe entre 6,5 et 6,9 % et dont la durée moyenne du diabète est de l’ordre de 4 ans ;
la deuxième étape est caractérisée par une détérioration du contrôle glycémique pendant la période qui précède et qui suit le petit-déjeuner. Cette étape correspond à des patients dont l’HbA1c est comprise entre 7 et 7,9 % et qui ont une durée moyenne du diabète de l’ordre de 8 ans ;
la troisième étape est celle qui survient au-delà de la 10e année d’évolution de la maladie quand le traitement n’a pas été suffisamment renforcé. Elle se traduit par une hyperglycémie basale soutenue à la fois dans les périodes nocturnes et interprandiales.



Fig. 7.13.


Fig. 7.13. Détérioration des profils glycémiques au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2 traité par antidiabétiques oraux. En partant du bas vers le haut : HbA1c < 6,5 % ; HbA1c entre 6,5 et 6,9 % ; HbA1c entre 7 et 7,9 % ; HbA1c entre 8 et 8,9 % ; HbA1c ≥9 % (d’après [36]).
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Cette évolution progressive vers une détérioration, qui porte d’abord sur la glycémie postprandiale puis sur la glycémie basale, est la conséquence de la dégradation progressive et continue des trois mécanismes physiopathologiques qui participent au contrôle de la glycémie [29] :

le déficit de la fonction bêta-langerhansienne ;
la diminution de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques ;
et l’augmentation de la production de glucose par le foie.

Ces trois anomalies évoluent au cours du temps selon le schéma de la Fig. 7.14.. Les données de l’UKPDS ont montré que la sécrétion insulinique s’épuise progressivement [7]. Lorsqu’on exprime la fonction sécrétoire de la cellule bêta en pourcentage par rapport à la normale, il ressort que 50 % de la capacité insulinosécrétoire a disparu lorsque le diagnostic de diabète est porté. Cette détérioration se poursuit ultérieurement pour aboutir après une évolution de 10 à 20 ans à un épuisement complet de l’insulinosécrétion. À ce stade, le sujet devient insulinorequérant.



Fig. 7.14.


Fig. 7.14. Évolution au cours du temps des trois anomalies physiopathologiques du diabète de type 2 : (a) déficit de la fonction bêta-langerhansienne ; (b) augmentation de l’insulinorésistance des tissus périphériques ; (c) augmentation de la production hépatique du glucose. Évolution des conséquences des trois anomalies physiopathologiques sur les glycémies à jeun (d) et postprandiales (e).
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D’autres études ont montré que l’insulinorésistance reste faible pendant les nombreuses années qui précèdent le diagnostic de la maladie. L’augmentation de l’insulinorésistance précède de quelques mois le diagnostic, elle s’aggrave après le diagnostic pour se stabiliser au bout de quelques mois [38]. Il convient toutefois de noter qu’elle peut s’aggraver au bout de quelques années sous l’influence de l’hyperglycémie. Ce phénomène connu sous le nom de « glucotoxicité » précipite l’évolution vers l’insulinorequérance. La production hépatique du glucose reste en général à un niveau normal pendant toute la période qui précède le diagnostic. Elle augmente rapidement dans la période qui encadre le diagnostic de la maladie pour atteindre un plateau ultérieurement. La coïncidence du diagnostic de diabète de type 2 et de l’augmentation de la production hépatique du glucose n’est pas surprenante quand on sait que la production hépatique du glucose, dont le pic se situe en fin de nuit, est le facteur majeur du contrôle de la glycémie de jeûne qui précède le petit-déjeuner [34]. L’emballement de la production hépatique du glucose est donc responsable de l’hyperglycémie de jeûne, qui définit le diabète sucré et qui permet de diagnostiquer la maladie (glycémie de jeûne supérieure ou égale à 1,26 g/L). Le profil évolutif des anomalies physiopathologiques du diabète de type 2 explique que l’attitude la plus judicieuse pour démarrer le traitement chez un diabétique de type 2 de découverte récente soit de choisir un insulinosensibilisateur agissant préférentiellement sur la production hépatique du glucose [39]. C’est en partie pour cette raison que la metformine est reconnue aujourd’hui comme le traitement médicamenteux de première intention dans le diabète de type 2 [3]. D’autres raisons sont également en faveur de cette recommandation, mais elles seront développées ultérieurement.


Les antidiabétiques oraux

À chaque étape de la maladie et chaque fois que les objectifs ne sont pas atteints, les choix des antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 doivent être appréhendés avec un double regard :

est-il préférable de prescrire un insulinosécrétagogue ou un insulinosensibilisateur ?
vaut-il mieux choisir un médicament ayant une action sur l’hyperglycémie basale ou sur l’hyperglycémie postprandiale ?

Les choix seront détaillés dans les paragraphes des stratégies et des recommandations thérapeutiques.

Dans le groupe des insulinosécrétagogues, deux grandes classes peuvent être distinguées. La première catégorie est constituée par des insulinosécrétagogues classiques, qui se fixent sur un récepteur membranaire de la cellule bêta pour stimuler l’insulinosécrétion. Ils sont représentés par deux types de molécules : les sulfonylurées et les glinides. La deuxième catégorie est représentée par les médicaments qui agissent par la voie des incrétines : les incrétinomodulateurs (inhibiteurs de la DPP-4) et les incrétinomimétiques (analogues du GLP-1). Ces derniers ne sont pas des antidiabétiques oraux puisqu’ils ne peuvent être administrés que par voie sous-cutanée. Nous les traiterons malgré tout dans ce chapitre car ils appartiennent au groupe des médications antidiabétiques non insuliniques. Comme indiqué sur le Tableau 7.8, les sulfonylurées sont plutôt des médicaments qui agissent sur l’hyperglycémie basale, tandis que les médicaments qui exercent leur effet par la voie des incrétines agissent préférentiellement sur l’hyperglycémie postprandiale. Les glinides ont, quant à eux, un effet quasi équivalent sur la glycémie basale et la glycémie postprandiale.



Tableau 7.8


Tableau 7.8. 
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Les insulinosensibilisateurs sont essentiellement des médicaments de l’hyperglycémie basale, tandis que les inhibiteurs des alphaglucosidases sont, pour des raisons évidentes, des médicaments de l’hyperglycémie postprandiale. Il convient toutefois de noter que cette séparation entre médicaments de l’hyperglycémie basale et de l’hyperglycémie postprandiale est un peu artificielle, car tout médicament antidiabétique agit à la fois sur la glycémie basale et sur la glycémie postprandiale. À titre d’exemple, l’acarbose qui est théoriquement un médicament à visée postprandiale réduit également l’hyperglycémie basale. Ceci est lié au fait que toute glycémie est dépendante des glycémies qui la précèdent et toute amélioration de la glycémie à un instant donné retentit sur la glycémie suivante. Ainsi, l’amélioration de la glycémie de milieu de matinée (glycémie postprandiale) par un traitement avec acarbose ou glinide entraîne une diminution de la glycémie de fin de matinée (glycémie avant le déjeuner qui est une glycémie basale). C’est ainsi qu’un traitement par acarbose (inhibiteur des alphaglucosidases) prescrit avant chaque repas finit par améliorer non seulement les glycémies postprandiales, mais également les glycémies basales de jeûne et interprandiales.

À l’inverse, les médications à visée d’hyperglycémie basale améliorent les hyperglycémies postprandiales. De plus, il est probable que l’effet postprandial ou basal d’une médication dépend du niveau de déséquilibre glycémique au moment où la médication est prescrite. Nous reviendrons sur ce point ultérieurement, mais il est bien connu que les inhibiteurs de la DPP-4 ont une action plus importante sur l’HbA1c (1,5 à 2 % de chute) lorsqu’ils sont prescrits chez des sujets ayant une HbA1c aux alentours de 9 % [40, 41]. Ceci est lié au fait que les inhibiteurs de la DPP-4 ont, pour ce niveau de déséquilibre glycémique, une action qui s’exerce à la fois sur l’hyperglycémie basale et postprandiale. Une action quasi exclusive sur l’hyperglycémie postprandiale, ce qui est le cas lorsque l’HbA1c ne dépasse pas 7,5 %, limiterait la chute de l’HbA1c à moins de 1 % en pourcentage de points d’HbA1c. En effet, l’impact absolu de l’hyperglycémie postprandiale sur l’HbA1c est de l’ordre de 1 %, quel que soit le niveau de l’HbA1c [37]. Cette observation est en accord avec ce qui est observé dans les études conduites avec les inhibiteurs de la DPP-4 chez les sujets qui ont une HbA1c inférieure à 8 %. Dans ce cas, l’amélioration de l’HbA1c se situe entre 0,7 et 0,9 %. À l’inverse, la metformine, médicament de l’hyperglycémie basale, devient un médicament de l’hyperglycémie postprandiale lorsqu’elle est prescrite chez de sujets dont l’HbA1c se situe entre 6 et 6,5 %.

Insulinosécrétagogues qui n’agissent pas par la voie des incrétines : sulfonylurées et glinides
Sulfonylurées

Structure

Les sulfonylurées tirent leur dénomination du fait qu’elles possèdent toutes un groupement moléculaire commun : le « groupe sulfonylurée » (Fig. 7.15. et Fig. 7.16.). C’est ce groupement qui confère à ces substances la plus grande partie de leur effet hypoglycémiant. En dehors du gliclazide (Fig. 7.16.), les sulfonylurées tirent également leur effet antidiabétique d’un deuxième groupement chimique : le groupe benzamidique (Fig. 7.15.). Ces groupes benzamidiques sont assez différents d’un médicament à l’autre, ce qui explique que l’efficacité hypoglycémiante ne soit pas identique entre sulfonylurées.



Fig. 7.15.


Fig. 7.15. Structure chimique des sulfonylurées.
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Fig. 7.16.


Fig. 7.16. Structure chimique du gliclazide.
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Mode d’action

La sécrétion insulinique de la cellule bêta est normalement régulée par la concentration du glucose extracellulaire qui pénètre à l’intérieur de la cellule bêta en étant véhiculé par des transporteurs spécifiques : les GLUT2. Sans entrer dans les détails, le glucose active la glucokinase intracellulaire pour entraîner une augmentation du rapport ATP/ADP (Fig. 7.17.) [42]. Cette augmentation s’accompagne d’une fermeture des canaux potassiques avec :

diminution de l’efflux de K+ hors de la cellule ;
dépolarisation de la membrane cellulaire ;
augmentation de l’influx de Ca2+ à l’intérieur de la cellule par ouverture des canaux calciques ;
et in fine libération d’insuline.



Fig. 7.17.


Fig. 7.17. Mode d’action des sulfonylurées pour stimuler la sécrétion insulinique au niveau des cellules bêta des îlots de Langerhans.
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La même cascade métabolique, à partir des canaux potassiques ATP-dépendants, peut être activée par la fixation des sulfonylurées sur un récepteur membranaire de la cellule bêta : le SUR1 (Fig. 7.18.) [43, 44]. Ce récepteur est capable de reconnaître à la fois le groupement benzamidique et le groupement sulfonylurée. Ceci explique que les glinides qui ne possèdent que le groupement benzamidique aient une fixation plus courte et plus faible sur ce récepteur et donc une action hypoglycémiante moins intense et moins longue que celle des sulfonylurées (Fig. 7.18.). Le gliclazide qui n’a pas de groupement benzamidique a une affinité pour le récepteur plus faible que les autres sulfonylurées. L’affinité d’un insulinosécrétagogue (sulfonylurée ou glinide) peut être évaluée par la détermination de la constante de dissociation (Kd) [45, 46]. L’affinité du ligand (sulfonylurée ou glinide) pour son récepteur (SUR1) est d’autant plus forte que la constante de dissociation Kd est faible et inversement. Les résultats montrent que l’affinité pour le récepteur croît dans l’ordre suivant : natéglinide < répaglinide < gliclazide < glipizide < glimépiride < glibenclamide (glyburide) [45, 46]. La différence d’affinité des sulfonylurées pour leur récepteur se traduit par une différence de capacité hypoglycémiante. Le glibenclamide reste à ce jour le ligand qui a la plus forte affinité pour le récepteur SUR1, suivi par le glimépiride puis le glipizide.



Fig. 7.18.


Fig. 7.18. Fixation des sulfonylurées et des glinides sur le récepteur SUR1. La plupart des sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride et glipizide) se fixent par leurs deux groupements chimiques : le groupe benzamidique (B) et le groupe sulfonylurée (S). Le gliclazide ne possède pas de groupe benzamidique (B). Sa fixation sur le SUR1 s’effectue grâce au groupe sulfonylurée (S). Le répaglinide ne possède pas de groupe sulfonylurée (S). Il se fixe uniquement grâce au groupe benzamidique (B).
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Précaution d’emploi et effets indésirables

L’effet secondaire le plus ennuyeux des sulfonylurées est le risque d’hypoglycémie en cas de surdosage thérapeutique. La survenue d’hypoglycémie est relativement rare comparée à celle qui est observée sous traitement insulinique. Il s’agit le plus souvent de malaises hypoglycémiques peu intenses qui surviennent en fin de matinée ou en fin d’après-midi. Ces malaises sont souvent favorisés par une activité physique plus intense que d’habitude. Il faut également se méfier lorsque les prises alimentaires ne contiennent pas assez de glucides. L’une des consignes qui sont données aux diabétiques de type 2 est de supprimer la prise de sulfonylurée lorsque le repas est sauté pour une raison quelconque. Il convient en outre de noter qu’il faut être prudent chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Dans ce cas, les sulfonylurées risquent de s’accumuler dans l’organisme pour entraîner des accidents hypoglycémiques. Les autres effets indésirables sont très rares. Il faut toutefois les signaler : troubles digestifs, cytolyse hépatique, érythèmes allergiques, troubles hématologiques.

Doses thérapeutiques des sulfonylurées commercialisées en France

Glibenclamide (glyburide)

Il est commercialisé sous plusieurs dénominations :

Daonil comprimés titrés à 5 mg ;
Hémidaonil comprimés titrés à 2,5 mg ;
Daonil faible comprimés titrés à 1,25 mg.

La posologie est comprise entre 1,25 et 15 mg/jour.

Glimépiride

Son appellation commerciale est Amarel en comprimés titrés à 1, 2, 3 et 4 mg. La posologie quotidienne s’étend de 1 à 6 mg. La pharmacocinétique prolongée de ce médicament permet de couvrir les besoins de 24 heures à l’aide d’une prise unique quotidienne qui peut être programmée soit avant le petit-déjeuner, soit avant le déjeuner.

Gipizide

Il est commercialisé sous deux noms :

Glibénèse sous forme de comprimés titrés à 5 mg. La posologie quotidienne est de 5 à 15 mg/jour ;
Ozidia sous forme de comprimés titrés à 5 et 10 mg. La posologie quotidienne est de 5 à 10 mg/jour. Ozidia est une forme prolongée du glipizide. Le médicament peut être administré une seule fois par jour. Cette préparation présente un risque plus élevé d’hypoglycémie que les autres. Pour cette raison, Ozidia doit être prescrit avec prudence. Il est à éviter chez les sujets de plus de 65 ans.

Gliclazide

Son nom commercial est le Diamicron présenté sous forme de comprimés titrés à 80 mg. La posologie quotidienne est de 80 à 240 mg/jour. Il existe une forme à libération prolongée : le Diamicron LM . Les comprimés sont titrés à 30 mg. La posologie est comprise entre 30 et 60 mg/jour.

Il convient de noter à nouveau que la prescription d’une sulfonylurée nécessite une titration progressive, en commençant par la posologie la plus faible pour atteindre progressivement la posologie optimale. La dose optimale peut être déterminée en utilisant comme marqueur la glycémie de fin d’après-midi et en la maintenant entre deux seuils : une limite inférieure fixée à 0,80 g/L pour éviter le risque hypoglycémique, une limite supérieure comprise entre 1 et 1,26 g/L pour être sûr que l’objectif thérapeutique a été atteint.

Glinides

Cette classe de médicaments ne concerne en France qu’un seul médicament : le répaglinide commercialisé sous le nom de Novonorm . Dans d’autres pays, il existe une deuxième forme commerciale des glinides : le natéglinide.

Structure

Les glinides sont des « sulfonylurées » que l’on a « amputées » de leur groupement sulfonylurée et qui ne gardent que le groupement benzamidique. La structure chimique du répaglinide est indiquée Fig. 7.19.. Le groupement « sulfonylurée » est remplacé par une fonction acide -COOH.



Fig. 7.19.


Fig. 7.19. Structure du répaglinide. Ce médicament ne possède que le groupement benzamidique. Le groupement sulfonylurée est remplacé par un radical carboxylique (-COOH).
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Mode d’action

Il est identique à celui des sulfonylurées, mais la fixation sur le récepteur SUR1 se fait uniquement au niveau du groupement benzamidique (cf . Fig. 7.18.), puisque ces substances ne possèdent pas le groupement sulfonylurée. Leur constante de dissociation (ligand-récepteur) est beaucoup plus forte que pour les sulfonylurées [46]. Leur affinité pour le récepteur SUR1 étant beaucoup plus faible que celle des sulfonylurées, les glinides ont un pouvoir hypoglycémiant plus faible et une action plus courte. C’est pour cette raison qu’ils apparaissent comme des médicaments de la glycémie postprandiale, lorsqu’ils sont prescrits avant un repas [47]. Leur durée d’action courte (quelques heures) explique pourquoi ils doivent en général être administrés 3 fois par jour, avant chaque repas. Leur mode d’action passant par les mêmes voies métaboliques que les sulfonylurées, les associations thérapeutiques glinides – sulfonylurées n’ont aucun intérêt. Par ailleurs, dans la mesure où les glinides ont un pouvoir hypoglycémiant plus faible que celui des sulfonylurées, il est déconseillé de prescrire un glinide en remplacement d’une sulfonylurée, lorsque la sulfonylurée ne permet pas d’atteindre les objectifs thérapeutiques.

Précautions d’emploi et effets indésirables du répaglinide

Comme pour les sulfonylurées, l’effet secondaire le plus ennuyeux est le risque d’hypoglycémie. La survenue d’hypoglycémies est moins fréquente qu’avec les sulfonylurées car l’action hypoglycémiante est plus courte et moins intense. Malgré ce, il convient de titrer le médicament en partant de doses relativement faibles pour atteindre progressivement la posologie adéquate. Comme pour les sulfonylurées, la titration se fait sur la glycémie de fin d’après-midi avec éventuellement un contrôle en fin de matinée. L’insuffisance rénale chronique n’est pas une contre-indication thérapeutique des glinides. Cette observation est un avantage par rapport à d’autres classes thérapeutiques.

Insulinosécrétagogues qui agissent par la voie des incrétines

Généralités

L’action de cette nouvelle classe de médicaments repose sur l’effet incrétine décrit il y a plus de 20 ans par Nauck et al. [48]. En induisant une montée glycémique identique après une charge orale ou intraveineuse en glucose (Fig. 7.20.), cet auteur démontra que la réponse insulinique est nettement plus importante lorsque le glucose est administré par voie intraveineuse [48]. Cet effet fut attribué à la stimulation par le bol alimentaire d’hormones intestinales désignées sous le nom d’incrétines [49]. Parmi les hormones qui ont été identifiées, l’une d’elles, le GLP-1, a été l’objet d’un développement thérapeutique [50]. Le GLP-1 est libéré au niveau du tube digestif dans les minutes qui suivent l’ingestion d’un repas. Sa libération est suivie d’une sécrétion d’insuline glucodépendante (en réponse au glucose qui est absorbé au cours du repas). Le GLP-1 est donc considéré comme une hormone insulinotrope glucodépendante qui ne stimule d’insulinosécrétion qu’en présence de glucose intestinal. De manière un peu abusive, on peut étiqueter le GLP-1 comme un facteur insulinotrope « intelligent » puisqu’il ne stimule l’insulinosécrétion qu’en fonction des besoins de l’organisme, c’est-à-dire lorsque le glucose provenant de l’hydrolyse des glucides alimentaires est absorbé par les entérocytes.



Fig. 7.20.


Fig. 7.20. Description de l’effet incrétine. À montée glycémique identique, une charge orale en glucose entraîne une réponse insulinique plus forte qu’une charge intraveineuse en glucose. La différence illustrée par l’aire grise correspond à l’effet incrétine (d’après [48]).
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En raison de sa courte durée de vie (moins de 2 min), le GLP-1 ne peut pas être utilisé directement en thérapeutique. Compte tenu de ces observations, deux voies thérapeutiques ont été envisagées [41] :

la première consiste à produire des analogues du GLP-1 (incrétinomimétiques) non dégradables par l’enzyme qui assure normalement sa dégradation : la dipeptidyl peptidase 4. Cette première voie a conduit à la production de l’exenatide (Byetta ®), premier analogue commercial du GLP-1. Le liraglutide devrait être le deuxième analogue commercialisé en France ;
la deuxième voie qui peut être suivie est celle des incrétinomodulateurs. Elle consiste à inhiber l’activité de la DPP-4 qui dégrade le GLP-1 de manière spécifique [14]. Cette inhibition se traduit par une augmentation prolongée des taux de GLP-1. Ce dernier effet explique l’action antidiabétique observée avec les deux produits qui ont été les plus étudiés dans les essais thérapeutiques [51, 52, 53] : la sitagliptine et la vildagliptine.

La stricte glucodépendance des médicaments agissant par la voie des incrétines sous-entend que les sujets qui reçoivent des gliptines sont potentiellement à l’abri du risque de survenue d’épisodes hypoglycémiques. C’est pour cette raison qu’il est possible de parler d’insulinosécrétagogues « intelligents » qui ne stimulent l’insulinosécrétion que lorsque le besoin s’en fait sentir.

Structure

Les analogues du GLP-1 sont des polypeptides non dégradables du GLP-1. Normalement, la DPP-4 entraîne un clivage du GLP-1 qui libère les deux acides aminés N-terminaux de la chaîne polypeptidique : l’histidine et l’alanine (Fig. 7.21.). Les modifications de structure sur l’exenatide et le liraglutide ralentissent ou suppriment l’action de la DPP-4. L’exenatide a une analogie de structure avec le GLP-1 (52 % de la structure est identique à celle du GLP-1), mais l’acide aminé en N2 est de la glycine au lieu d’être de l’alanine. Cette dernière modification rend la DPP-4 inopérante. Pour le liraglutide, la prolongation de l’effet est obtenue par la greffe d’une chaîne de 16 atomes de carbone sur le résidu lysine 26. Ceci permet à la fois au liraglutide de se fixer sur l’albumine plasmatique et à la chaîne carbonée de marquer la zone d’action de la DPP-4. Ainsi, la demi-vie de ces produits est prolongée : quelques heures pour l’exenatide, 24 heures pour le liraglutide. En raison de sa demi-vie courte, l’exenatide doit être administré 2 fois par jour. La dose de départ est de 5 µg 2 fois par jour. Cette dose peut être portée à 10 µg 2 fois par jour si le produit a été bien supporté à 10 µg. Le liraglutide peut être administré une fois par jour étant donné que sa durée d’action est de 24 heures.



Fig. 7.21.


Fig. 7.21. Mode d’action de la DPP-4 pour désactiver le GLP-1 actif et le transformer en GLP-1 inactif. La DPP-4 libère les deux acides aminés N-terminaux de la chaîne polypeptidique.
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Les gliptines sont des inhibiteurs compétitifs de la DPP-4. À ce jour, deux molécules sont ou vont être commercialisées : la sitagliptine (Januvia ) et la vildagliptine (Galvus ). D’autres produits tels que la saxagliptine sont en cours d’homologation et devraient être commercialisés dans les mois à venir. Ces produits exercent leurs effets inhibiteurs sur la DPP-4 selon des modalités qui diffèrent avec la gliptine concernée. Globalement, on peut distinguer deux types de gliptines selon qu’elles se lient à la DPP-4 de manière non covalente (sitagliptine) ou de manière covalente réversible (vildagliptine et saxagliptine). Les premières ont une affinité plus forte pour la DPP-4 et une demi-vie plus longue que les secondes. Ainsi il apparaît que les gliptines n’ont pas tout à fait le même profil d’action, bien que les différences soient faibles. La sitagliptine peut être administrée en une prise unique le matin : la seule forme commercialisée est le Januvia , les comprimés étant titrés à 100 mg. Il existe également une forme qui associe la sitagliptine à la metformine : le Janumet . En ce qui concerne la vildagliptine, elle est commercialisée sous forme de Galvus à 50 mg par comprimés. Il est préférable d’administrer ce médicament 2 fois par jour en raison de sa courte durée de vie.

Mode d’action et effets indésirables

Les incrétinomimétiques et les incrétinomodulateurs partagent un certain nombre de propriétés parmi lesquelles leur pouvoir insulinosécrétagogue glucodépendant. Cependant, ils présentent quelques différences.

Action sur l’insulinorésistance

Cette action s’exerce par le biais de leur action antiglucagon. Chez des diabétiques insulinodépendants et n’ayant plus de sécrétion insulinique résiduelle, la perfusion de GLP-1 garde une activité antihyperglycémique [54]. Cet effet est en grande partie médié par la puissante action inhibitrice du GLP-1 vis-à-vis de la sécrétion du glucagon, ce qui explique que les médicaments agissant par la voie des incrétines peuvent diminuer l’insulinorésistance qui joue un rôle important dans les désordres glycémiques du diabète de type 2.

Autres actions

Le GLP-1 a également d’autres effets, en particulier sur la vidange gastrique, l’appétit et la prise alimentaire. Ces effets sont plutôt l’apanage des analogues du GLP-1 que des inhibiteurs de la DPP-4 [55]. C’est pour cette raison que les actions et les effets indésirables des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs des DPP-4 sont un peu différents. La prescription des analogues du GLP-1 s’accompagne d’une perte de poids de quelques kilogrammes (2 à 3 kg en moyenne) [56]. En revanche, les inhibiteurs des DPP-4 ont un effet neutre sur le poids corporel. Les troubles digestifs sont assez fréquents avec les analogues du GLP-1 : ils surviennent chez 15 à 20 % des sujets au démarrage du traitement par l’exenatide [57]. En général, ils s’estompent après quelques semaines de traitement, mais, dans quelques cas, les troubles persistent et conduisent à l’arrêt du traitement. Les inhibiteurs des DPP-4 sont par contre bien supportés sur le plan digestif. En revanche cette dernière classe de médicaments ne doit pas être prescrite en cas d’altérations des fonctions rénales (filtration glomérulaire inférieure à 50 mL/min). Cette contre-indication est liée au fait que les gliptines sont en grande partie métabolisées au niveau des reins.

Analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 : médicaments à la fois de l’hyperglycémie postprandiale et de l’hyperglycémie basale

Par leurs effets insulinotropes, en particuliers glucodépendants, les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 devraient normalement réduire les dérives glycémiques prandiales et basales, c’est-à-dire les excursions hyperglycémiques postprandiales qui suivent les repas et les hyperglycémies de jeûne et interprandiales. Par leur action freinatrice sur la sécrétion du glucagon, ils devraient exercer un effet bénéfique sur l’hyperglycémie basale. Ces hypothèses ont été confirmées par les différents essais thérapeutiques [51, 52, 53,56, 57].

Insulinosensibilisateurs

Metformine

Mode d’action

De manière globale, la metformine est un biguanide constitué par deux unités guanidiques. Elle agit sur l’insulinorésistance. Son action est plus marquée sur les hépatocytes que sur les cellules périphériques [39]. C’est pour cette raison qu’elle agit davantage pour freiner la production hépatique du glucose que pour stimuler l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques. La metformine apparaît en particulier comme un inhibiteur de la néoglucogenèse à partir des lactates. C’est également un inhibiteur de la lipolyse. Elle diminue la concentration plasmatique des acides gras libres plasmatiques et par ce biais elle renforce l’action de l’insuline au niveau du foie et des tissus. Au cours des dernières années, plusieurs travaux ont tenté de préciser l’action de la metformine. Certains suggèrent que la metformine modifie les propriétés des membranes cellulaires en restaurant leur fluidité qui serait perturbée par les phénomènes de glycation non enzymatique liés à l’hyperglycémie. Il a été également suggéré depuis de nombreuses années que la metformine est un inhibiteur des chaînes d’oxydoréduction. Ce dernier effet semble jouer un rôle dans la freination de la production hépatique du glucose. Plus récemment, il a été évoqué que la metformine pourrait agir en augmentant la phosphorylation et l’activation de la protéine kinase AMP-dépendante [58]. L’augmentation de cette enzyme est associée à une translocation du transporteur GLUT-4 vers la membrane cellulaire, à une stimulation de la pénétration du glucose à l’intérieur des cellules musculaires et hépatocytaires, à une augmentation de l’utilisation oxydative des acides gras par les muscles et le foie et à une diminution de la production hépatique du glucose. L’activation de la protéine kinase AMP-dépendante par la metformine a été évoquée comme une étape indispensable pour l’action de ce médicament.

Doses thérapeutiques et effets indésirables

Les doses thérapeutiques maximales de metformine sont de 2 g/jour en dépit de messages commerciaux qui préconisent des doses pouvant aller jusqu’à 3 g/jour. La metformine est commercialisée sous différentes formes : Stagid titré à 700 mg et Glucophage titré à 500, 850 et 1 000 mg.

Le principal effet indésirable de la metformine est la survenue de troubles digestifs, principalement des diarrhées : le taux de patients atteints par ces effets indésirables est de l’ordre de 20 %, entraînant dans certains cas l’arrêt du traitement. Pour éviter ce type d’inconvénient, il est conseillé de démarrer le traitement de manière progressive en sachant que cette mesure n’est pas toujours efficace.

L’acidose lactique est la deuxième complication du traitement par metformine [59]. Cette complication grave est aujourd’hui rarissime si l’on respecte les contre-indications du médicament qui sont au nombre de quatre : l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique, l’insuffisance respiratoire clinique et de manière plus générale tous les états d’hypoxie. La compréhension physiopathologique des acidoses lactiques déclenchées par la metformine repose sur la connaissance du cycle de Cori. Les lactates produits par la métabolisation anaérobie du glucose au niveau musculaire sont soit éliminés par le rein, soit captés au niveau du foie pour participer à la néoglucogenèse, laquelle conduit à la libération de glucose qui est utilisé par les tissus périphériques. La metformine, en freinant la néoglucogenèse à partir des lactates, peut conduire à une production excessive de lactates et à un défaut de métabolisation qui peut entraîner une hyperlactacidémie sévère pour peu que le sujet soit insuffisant rénal chronique et/ou hypoxique.

La survenue d’un infarctus du myocarde, d’un angor instable doit conduire à arrêter la metformine.

En ce qui concerne l’altération des fonctions rénales, une filtration glomérulaire inférieure à 50 mL/min devrait conduire à arrêter la metformine.

À titre de précaution, il est conseillé d’arrêter la metformine quelques jours avant une exploration radiologique utilisant des produits de contraste susceptibles de réduire la fonction rénale.

Glitazones ou thiazolidinediones

Cette nouvelle classe d’insulinosensibilisateurs a été commercialisée à la fin des années 1990. Le premier médicament, la troglitazone, a été retiré assez rapidement en raison de ses effets indésirables, hépatiques en particulier. Aujourd’hui deux glitazones sont utilisées en thérapeutique : la pioglitazone et la rosiglitazone [13] qui ont des structures voisines.

Mode d’action

Les glitazones sont des substances qui activent un facteur de transcription nucléaire qui appartient à la famille des récepteurs PPAR [60]. Cette famille de récepteurs comprend plusieurs sous-familles parmi lesquelles on décrit plusieurs types, en particulier les PPARγ, qui jouent un rôle important dans la régulation du métabolisme glucidique, dans le contrôle de la sensibilité à l’insuline et dans la différentiation des adipocytes. Les glitazones agissent en particulier en favorisant l’apoptose des gros adipocytes et leur remplacement par des petits adipocytes libérant moins de cytokines et moins d’acides gras libres (Fig. 7.22.). Étant donné que ces dernières substances interviennent dans les phénomènes d’insulinorésistance au niveau des tissus périphériques (muscles) et du foie, la formation de « jeunes » adipocytes contribue à réduire les phénomènes d’insulinorésistance. Il convient de noter que les glitazones agissent davantage sur la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline que sur l’insulinosensibilité des hépatocytes. Pour cette raison, les glitazones sont plus des stimulateurs de l’utilisation périphérique du glucose que des freinateurs de la production hépatique du glucose [39]. Leur action est donc différente de celle de la metformine qui agit plus comme un inhibiteur de la production hépatique du glucose que comme un stimulateur de l’utilisation périphérique. C’est ainsi que les glitazones et la metformine ont des effets complémentaires qui se potentialisent. Elles peuvent donc être associées chez le même patient pour exercer des effets additifs sur l’insulinosensibilité et par voie de conséquence sur la baisse des glycémies.



Fig. 7.22.


Fig. 7.22. Mode d’action des thiazolidinediones. Ces agonistes des PPARg ont une action sur trois tissus cibles : le tissu adipeux, le foie et les muscles. Au niveau du tissu adipeux, les thiazolidinediones entraînent une apoptose des « vieux » adipocytes avec formation de « jeunes » adipocytes qui libèrent moins de cytokines et moins d’acides gras. Ces effets contribuent à la diminution de l’insulinorésistance.
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Doses thérapeutiques

Les glitazones sont commercialisées sous deux formes : la pioglitazone et la rosiglitazone. La pioglitazone ou Actos est distribuée en comprimés titrés à 15 et 30 mg, la dose thérapeutique maximale quotidienne étant de 45 mg. La rosiglitazone est commercialisée sous le nom d’Avandia , les comprimés étant titrés à 2, 4 et 8 mg, la dose maximale étant de 8 mg/jour. Il existe des formes commerciales qui associent dans le même comprimé la pioglitazone et la metformine (Competact ) ou la rosiglitazone et la metformine (Avandamet ). Ces formes sont destinées à favoriser l’adhérence du patient au traitement en simplifiant la prise médicamenteuse.

Effets indésirables

L’un des effets indésirables les plus fréquents des glitazones est la prise de poids. Cet inconvénient a été constaté dans toutes les études. Dans l’étude A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [61], la prise de poids sous rosiglitazone a été progressive pour atteindre 6 kg après 5 ans de suivi. Cette prise pondérale s’explique tout d’abord par l’augmentation de la masse adipeuse : prolifération de néo-adipocytes plus petits mais plus nombreux (cf . Fig. 7.22.). Le deuxième phénomène qui explique la prise de poids est la rétention hydrosodée. Elle survient surtout dans les premières semaines du traitement pour se stabiliser en général dans un deuxième temps. La rétention hydrosodée est responsable d’œdèmes des membres inférieurs. Dans certains cas, elle peut conduire à la décompensation d’une insuffisance cardiaque chronique préexistante à la mise en route du traitement, mais passée inaperçue jusque-là. Ces effets indésirables conduisent à la recommandation d’éviter les traitements par glitazones chez tous les sujets ayant une insuffisance cardiaque connue [62, 63]. En cas de doute sur la fonction cardiaque du patient, il est préférable de s’abstenir ou de s’entourer d’un avis cardiologique pour évaluer la capacité d’éjection ventriculaire du sujet.

Au cours de ces dernières années, les glitazones ont été l’objet de débats qui ont agité le monde diabétologique. Le début de cette polémique a été lancé par la méta-analyse de Nissen, parue dans le New England Journal of Medicine [64]. En analysant 42 études dans lesquelles la rosiglitazone fut impliquée, cet auteur fut amené à conclure que les traitements par rosiglitazone étaient associés à une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde et de décès par accident cardiovasculaire. Les résultats de cette méta-analyse sont hautement criticables car les études considérées étaient très différentes les unes des autres par la taille des échantillons et par la nature des produits pris comme comparateurs de la rosiglitazone. Les résultats de Nissen ont été infirmés par d’autres méta-analyses réalisées en réduisant le nombre d’études à celles qui sont de même nature (respect du principe d’homogénéité). Elles montrent que les glitazones (pioglitazone [65] et rosiglitazone [66]) n’augmentent pas le risque d’accident cardiovasculaire. Le caractère spéculatif des résultats de Nissen a été confirmé par la publication des résultats définitifs de l’étude RECORD [67]. Cette étude d’intervention randomisée a montré que sur une période de 5 ans, les accidents cardiovasculaires ne sont pas plus fréquents avec la rosiglitazone qu’avec la metformine ou les sulfonylurées, prises comme comparateurs. En revanche, toutes les méta-analyses et l’étude RECORD soulignent que le risque d’insuffisance cardiaque augmente avec la prise de glitazones. Ces résultats conduisent de nouveau à insister sur le fait que les glitazones ne doivent pas être prescrites à des sujets porteurs d’une insuffisance cardiaque. En cas de doute, un examen cardiologique s’impose avant toute prescription.

Inhibiteurs des alphaglucosidases

Structure

Les inhibiteurs des alphaglucosidases ont une structure qui les apparente aux saccharides [11]. L’acarbose est un pseudotétrasaccharide, tandis que le miglitol a une structure de monosaccharide.

Mode d’action

Les hydrates de carbone alimentaires sont digérés au niveau du tractus intestinal grâce à des réactions enzymatiques successives. L’amidon est dégradé en maltose et dextrines limites sous l’action des alpha-amylases qui coupent les chaînes polymériques du glucose au niveau des liaisons 1-4 [68]. Les alpha-amylases sont présentes dans la salive et le suc pancréatique. Le maltose, le maltotriose et les dextrines limites sont des oligosaccharides qui doivent subir une hydrolyse ultérieure pour être transformés en monosaccharides, lesquels peuvent être absorbés par le tube digestif. Le maltose est hydrolysé par la maltase pour donner deux molécules de glucose. L’isomaltase entraîne une hydrolyse au niveau des liaisons 1-6 et « débranche » les chaînes latérales de la chaîne principale. C’est elle qui assure donc la dégradation ultime des dextrines limites. En ce qui concerne le saccharose, il est hydrolysé en glucose et fructose par la saccharase. Cet ensemble d’enzymes sont des alphaglucosidases. Elles sont localisées dans la bordure en brosse des entérocytes du petit intestin. Leur inhibition compétitive par l’acarbose ou le miglitol ralentit l’absorption des glucides et amortit les excursions glycémiques postprandiales. L’acarbose est un puissant inhibiteur de la saccharase car son affinité pour cette enzyme est 104 à 105 fois plus élevée que celle du saccharose pour la saccharase [11]. Le miglitol a un effet inhibiteur sur la saccharase encore plus fort que celui de l’acarbose.

Doses thérapeutiques et effets indésirables

L’acarbose et le miglitol sont commercialisés respectivement sous les noms de Glucor et Diastabol . Les deux médicaments se présentent sous la forme de comprimés titrés à 50 et 100 mg. Pour que l’action inhibitrice de ces médicaments s’exerce pleinement, il faut qu’ils soient administrés avant chaque repas c’est-à-dire 3 fois par jour. Dans la mesure où ces médicaments ne sont pas absorbés par le tube digestif, ils sont dépourvus de toxicité.

Leur effet indésirable le plus incommodant est la survenue de troubles digestifs à type de flatulence, de diarrhées, ou d’inconfort abdominal. Ils sont liés à la fermentation des hydrates de carbone non digérés. Afin de les éviter, l’acarbose et le miglitol doivent être prescrits de manière progressive. Les traitements par inhibiteurs des alphaglucosidases doivent être arrêtés chez les patients qui ne tolèrent pas ces médicaments, même à dose faible.

Efficacité comparée des différents antidiabétiques oraux

Le meilleur critère pour évaluer l’efficacité des antidiabétiques oraux est de mesurer la baisse de l’HbA1c après la mise en route du traitement. Les moyennes observées dans les différentes études sont indiquées sur la Fig. 7.23.. Les médicaments peuvent être administrés soit comme thérapeutique de première ligne en monothérapie, soit comme traitement de deuxième intention en addition à la metformine.



Fig. 7.23.


Fig. 7.23. Effets comparés sur l’HbA1c des différentes classes thérapeutiques antidiabétiques. Colonnes gris foncé : médications à visée postprandiale. 1 : acarbose ; 2 : inhibiteurs de la DPP-4 ; 3 : analogues du GLP-1. Colonne gris clair : médications à visée basale. 4 : thiazolidinediones ; 5 : metformine ; 6 : sulfonylurées. Colonne noire (7) : insuline.
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En monothérapie de première intention , ce sont les médicaments de l’hyperglycémie basale (sulfonylurées, metformine et glitazones) qui entraînent la baisse la plus importante de l’HbA1c : 1,5 % pour les sulfonylurées et la metformine et 1 % pour les glitazones. Les médicaments agissant plus électivement sur la glycémie postprandiale ont une efficacité plus faible, la chute de l’HbA1c étant comprise entre 0,6 et 0,9 % (Fig. 7.23.). Le gradient d’efficacité semble être le suivant : – 0,9 % pour les analogues du GLP-1 ; – 0,8 % pour les inhibiteurs de la DPP-4 et – 0,6 à 0,7 % pour les inhibiteurs des alphaglucosidases. Cette efficacité plus modeste pour les médicaments de la glycémie postprandiale n’a rien de surprenant quand on sait que l’impact absolu de la glycémie postprandiale sur l’HbA1c est de l’ordre de 1 %, quel que soit le niveau de l’HbA1c [37]. Pour résumer les choses, deux points doivent être soulignés :

les médicaments de la glycémie basale sont globalement plus actifs que ceux de l’hyperglycémie postprandiale ;
parmi les médicaments de l’hyperglycémie basale, les plus anciens (les sulfonylurées et la metformine) sont plus efficaces que les plus récents (glitazones).

Lorsque les antidiabétiques oraux sont prescrits en deuxième intention, en addition à la metformine , l’efficacité sur l’HbA1c est souvent identique : – 1,5 % pour les sulfonylurées, – 1 % pour les glitazones ; – 0,9 % pour les analogues du GLP-1 et – 0,8 % pour les inhibiteurs de la DPP-4. Toutefois, deux remarques doivent être formulées. La première concerne la diminution de l’efficacité des traitements de deuxième intention lorsqu’ils sont prescrits tardivement dans l’évolution de la maladie. À titre d’exemple, l’efficacité d’une sulfonylurée risque de baisser à 0,7–0,8 % en termes de chute d’HbA1c lorsque le médicament est ajouté à la metformine après plusieurs mois ou plusieurs années d’une monothérapie qui n’a pas permis d’atteindre les cibles thérapeutiques. Cette observation, fréquente en pratique clinique, est un argument en faveur d’une bithérapie voire d’une trithérapie précoce dès que les objectifs d’HbA1c ne sont pas pleinement remplis. La deuxième remarque concerne l’efficacité des antidiabétiques oraux. Il est possible de définir des moyennes, mais l’efficacité est variable d’un sujet à l’autre. De manière globale, la chute de l’HbA1c est plus marquée chez les patients qui ont les taux d’HbA1c les plus élevés. La metformine prescrite en première intention à un sujet dont l’HbA1c est à 6,5 % ne fait baisser l’HbA1c que de 0,5 à 1 %, alors que son efficacité moyenne est de 1,5 %. À l’inverse, un inhibiteur de la DPP-4 qui entraîne une baisse moyenne de l’HbA1c de 0,8 % peut faire chuter l’HbA1c de 1,5 % chez un patient dont l’HbA1c de départ est à 9 %.

Sur la Fig. 7.23., nous avons fixé l’efficacité de l’insuline à – 2,5 % dans le diabète de type 2. Cette valeur, même si elle correspond à une moyenne, est un peu artificielle car elle dépend de la dose d’insuline utilisée. Nous abordons ce problème dans le paragraphe consacré à l’insulinothérapie dans le diabète de type 2, mais d’ores et déjà, on peut résumer les choses de la manière suivante : toute augmentation de 0,2 U d’insuline/kg de poids corporel/jour entraîne une chute de l’HbA1c de 1 % tant que la dose totale quotidienne d’insuline ne dépasse pas 0,5 U/kg de poids corporel/jour. Au-delà de cette limite, il faut injecter une dose supplémentaire de 0,4 U d’insuline/kg de poids corporel/jour pour obtenir une chute additionnelle de 1 % sur l’HbA1c. Ainsi, avec une dose moyenne de 0,5 U/kg/jour prescrite à un diabétique de type 2 n’ayant jamais reçu d’insuline auparavant, on observe en général une baisse de l’HbA1c de l’ordre de 2,5 % [69].

Stratégies thérapeutiques dans le diabète de type 2

De nombreux pays et plusieurs organisations [3, 4, 9, 10, 15, 70] ont essayé, au cours des dernières années, de définir des stratégies thérapeutiques intitulées, en fonction de leurs auteurs : recommandations ou référentiels de bonne pratique. Le choix du qualificatif n’est pas anodin dans la mesure où une recommandation n’est qu’une incitation, sans obligation, à suivre une stratégie thérapeutique tandis qu’un référentiel est un document auquel il est plus ou moins fortement conseillé de se conformer. Notre opinion est que les recommandations sont plus adaptées à la pratique médicale que les référentiels car le médecin doit garder sa liberté de prescription médicale. En effet, même si les arbres décisionnels conviennent à une population moyenne, ils ne sont pas forcément valables au niveau individuel. Le médecin sera donc conduit à moduler le traitement en fonction des caractéristiques du malade, de son mode de vie familial et/ou professionnel, et de sa réponse à tel type de traitement. Cette réponse n’est pas forcément identique à la réponse moyenne observée dans une population donnée.

Les stratégies thérapeutiques recommandées sont toujours définies à partir de deux grands critères : les données de la médecine factuelle (grandes études comme l’UKPDS) [71, 72] et les considérations physiopathologiques [29]. Les données de la médecine factuelle sont sûrement importantes, en particulier pour évaluer l’efficacité des thérapeutiques sur des objectifs « durs » comme l’incidence des accidents cardiovasculaires et le nombre de décès, quelles qu’en soient les causes.

Il faut toutefois être prudent dans l’interprétation des données des grandes études. Certaines, mises en place par des institutions indépendantes des firmes pharmaceutiques, donnent lieu à des résultats qui ne prêtent pas à contestation bien que les interprétations puissent être variables. L’UKPDS [71, 72], l’étude ACCORD [23], font partie de cette première catégorie. Ces études reposent sur un concept et furent destinées à vérifier si l’amélioration des désordres glycémiques (UKPDS) [71, 72] ou leur surnormalisation (étude ACCORD) [23] était capable d’entraîner des bénéfices en termes de survenue d’accidents cardiovasculaires.

Toutefois les résultats peuvent conduire à des observations inattendues. Ce fut le cas pour l’étude ACCORD [23], dans laquelle l’augmentation de la mortalité constatée dans le groupe traitement intensif par rapport au groupe standard fut associée à une multiplication par 3 de la fréquence des hypoglycémies. Devant cette observation, il est tentant de franchir le pas en soutenant que ce sont les hypoglycémies qui sont responsables de l’augmentation du nombre de décès dans le groupe intensif. Cette affirmation est pourtant abusive dans la mesure où l’analyse des résultats n’a pas permis d’établir une relation de cause à effet entre hypoglycémies et décès.

Le deuxième type d’étude est représenté par la majorité des essais qui sont initiés et conduits par l’industrie pharmaceutique. Bien que la majorité de ces études répondent à une méthodologie rigoureuse, elles sont souvent conduites pour tenter de démontrer la supériorité du médicament qui est commercialisé par le laboratoire promoteur par rapport à un médicament de comparaison (« comparateur ») qui peut être choisi de telle manière que le résultat final ait le maximum de chance d’être en faveur du médicament à tester.

Les meilleures études sont celles qui combinent les préoccupations de l’evidence-based medicine et les considérations physiopathologiques. Elles sont malheureusement moins nombreuses qu’il n’y paraît. De toute manière, les recommandations doivent tenir compte de la plupart des études à condition que la méthodologie soit correcte. C’est cette démarche qui est en général utilisée et qui a conduit aux différentes recommandations. Dans les lignes qui suivent, nous détaillerons quelques-unes d’entre elles en commentant leurs points forts et leurs faiblesses. Nous terminerons ce chapitre en donnant notre propre position basée à la fois sur les preuves et sur le raisonnement.

Stratégie proposée par la Haute autorité de santé

Définie par un groupe de travail comportant des diabétologues et des professionnels de santé français, elle a été publiée en 2006. L’arbre décisionnel comporte plusieurs étapes [4].

Étape 1

Dès que l’HbA1c dépasse 6 %, il convient de mettre en place des règles hygiénodiététiques avec pour objectif de maintenir l’HbA1c en dessous de 6,5 %. Cette proposition n’appelle aucune réserve particulière dans la mesure où elle procède du bon sens le plus élémentaire. Les diabétiques de type 2 sont souvent obèses. La mise en place d’un régime de restriction calorique avec perte de quelques kilogrammes réduit l’insulinorésistance avec pour conséquence une amélioration des glycémies qui, dans les cas les plus favorables, peut conduire à la normalisation des profils glycémiques. L’activité physique raisonnable et adaptée aux capacités physiques de l’individu est la 2e composante de l’hygiène de vie. En effet, l’exercice physique entraîne sur le moment une consommation accrue de glucose et à plus long terme une amélioration de la sensibilité à l’insuline.

Étape 2

Si les mesures hygiénodiététiques proposées à l’étape 1 ne conduisent pas aux objectifs recommandés, il est conseillé de recourir à des traitements pharmacologiques. Si l’HbA1c reste supérieure à 6 %, une monothérapie sous forme de metformine ou d’inhibiteurs des alphaglucosidases est conseillée avec pour objectif de maintenir l’HbA1c en dessous de 6,5 %. Ce type de recommandation est logique dans la mesure où les deux médications proposées ne comportent aucun risque d’accidents hypoglycémiques. Ramener l’HbA1c en dessous de 6 % avec l’un de ces deux traitements ne présente que des avantages. Le seul point un peu surprenant est d’avoir défini dans ce cas de figure un seuil d’intervention égal à 6 % pour un objectif thérapeutique inférieur à 6,5 %. Pour simplifier et pour rendre le raisonnement infaillible et conforme à la logique formelle, il eut été plus judicieux de mettre le seuil d’intervention et la cible au même niveau : 6 %. Pour illustrer cette remarque, prenons l’exemple d’un patient dont l’HbA1c est à 6,3 %. Si l’on ne tient compte que du seuil d’intervention qui est égal à 6 %, l’HbA1c est effectivement supérieure à 6 %. En conséquence, on doit traiter ce patient soit par de la metformine, soit par un inhibiteur des alphaglucosidases. Si l’on considère maintenant l’objectif qui est inférieur à 6,5 %, ce patient ne nécessite pas de traitement supplémentaire. En logique formelle, cette situation est dite « indécidable » puisque le thérapeute est soumis à deux propositions contradictoires, l’une excluant l’autre.

Dans l’étape 2, une deuxième situation doit être envisagée. Elle correspond à un sujet qui garde une HbA1c supérieure à 6,5 % malgré les mesures hygiénodiététiques. Dans ce cas, les recommandations stipulent qu’une monothérapie doit être entreprise pour ramener l’HbA1c en dessous de 6,5 %. Pour atteindre cet objectif, les recommandations proposent une monothérapie, avec un choix ouvert entre metformine, inhibiteurs des alphaglucosidases si l’IMC est supérieur à 27 kg/m2, et glinides ou sulfonylurées s’il est inférieur à 27 kg/m2. Cette recommandation nous paraît appeler quelques réserves. La première tient au choix de 27 kg/m2 comme seuil discriminatif, cette valeur seuil ne reposant sur aucune étude précise. La deuxième réserve peut être illustrée par l’exemple d’un sujet ayant un IMC à 25 kg/m2 et gardant une HbA1c à 6,8 % après mise en place des mesures hygiénodiététiques. Si l’on suit les recommandations, il devrait bénéficier d’un traitement par glinide ou sulfonylurée. Si ce type de mesure est mis en route, le risque d’hypoglycémie est élevé car l’HbA1c de ce patient va descendre en dessous de 6 %. L’étude ACCORD a montré qu’en dessous de ce seuil, un traitement par insulinosécrétagogues non glucodépendants augmentait significativement le risque hypoglycémique.

Étape 3

L’escalade thérapeutique peut être poursuivie en cas d’échec de l’étape 2 : HbA1c supérieure à 6,5 %. Dans ce cas, il faut mettre en route une bithérapie pour tenter de la ramener en dessous de 6,5 %. Plusieurs associations thérapeutiques sont proposées :

metformine + insulinosécrétagogue ;
metformine + glitazone ;
metformine + inhibiteur des alphaglucosidases ;
insulinosécrétagogue + glitazone en cas d’intolérance avérée et persistante à la metformine ou en cas de contre-indication aux biguanides ;
insulinosécrétagogue + inhibiteurs des alphaglucosidases si l’hyperglycémie postprandiale est importante.

Ainsi, plusieurs solutions sont proposées. Le traitement de deuxième intention étant le plus souvent un insulinosécrétagogue ou une glitazone en addition à la metformine prescrite en première intention, les recommandations ne donnent malheureusement aucune règle précise pour guider le choix. Nous verrons ultérieurement comment il est possible d’orienter la prescription en fonction du profil glycémique 4 points.

Étape 4

Si l’HbA1c reste supérieure à 7 % sous bithérapie, le traitement doit être renforcé pour la ramener en dessous de 7 %. Deux options sont proposées :

mise en place d’une trithérapie orale associant metformine, insulinosécrétagogue et glitazone ;
initiation d’un traitement insulinique en association avec la bithérapie orale. Il est conseillé de démarrer l’insulinothérapie avec une insuline à action intermédiaire (type NPH) ou avec un analogue prolongé de l’insuline (détémir ou glargine). Dans la majorité des cas, l’insuline doit être injectée le soir, soit avant le dîner soit avant le coucher. Les moyens pour orienter le choix vers la trithérapie ou l’insulinothérapie ne sont pas clairement précisés par les recommandations.

Étape 5

En cas d’échec de la trithérapie orale et si l’HbA1c reste supérieure ou égale à 8 %, le passage à l’insuline doit être recommandé après avoir arrêté les glitazones. L’interruption du traitement par glitazone, bien que non obligatoire, est à notre avis une excellente recommandation dans la mesure où l’insuline et les glitazones sont deux classes thérapeutiques qui favorisent la prise de poids et la rétention hydrosodée.

Analyse critique

Ces recommandations n’intègrent pas les nouvelles classes thérapeutiques : gliptines et analogues du GLP-1. À la décharge de leurs auteurs, elles ont été éditées en 2006 à une date antérieure à la mise sur le marché des deux classes thérapeutiques précitées.

Elles ne répondent pas aux critères de la logique formelle. À notre avis, ces critères devraient faire l’objet d’une attention particulière de la part des experts qui rédigent les recommandations. Le non-respect de la logique formelle risque de placer le prescripteur dans des situations indécidables à l’image de celles que nous avons décrites pour les étapes 2 et 4.

En dehors du paramètre HbA1c, elles font l’impasse sur les profils glycémiques qui permettent, nous le verrons ultérieurement, de savoir s’il est préférable de prescrire :

un insulinosécrétagogue ou un insulinosensibilisateur ;
un médicament de l’hyperglycémie basale ou de l’hyperglycémie postprandiale.

À ce jour, les recommandations de la HAS ne permettent pas de répondre à ces deux questions qui sont, à notre avis, les plus importantes dans la décision thérapeutique.

Stratégies thérapeutiques définies par le consensus ADA/EASD

Dans le numéro du mois de janvier 2009 de la revue Diabetes Care [3], un groupe d’experts en diabétologie dirigé par David Nathan a proposé, au nom de l’ADA et de l’EASD, un arbre décisionnel pour le diabète de type 2. La double caution ADA et EASD explique que ces recommandations aient été publiées de manière concomitante dans Diabetes Care et dans Diabetologia . Elles ne sont que la dernière mouture de textes qui avaient déjà été publiés dans ces deux mêmes journaux [17, 18].

Ces recommandations sont agencées, de manière un peu surprenante, selon deux plans A et B.

Plan A

Dans le plan A, les auteurs proposent un arbre décisionnel qui correspond aux traitements bénéficiant d’un fort degré de validation.

Étape 1

L’étape 1 est constituée par les mesures hygiénodiététiques en association avec la metformine. Il convient de souligner que les auteurs recommandent de démarrer la metformine dès que le diagnostic de diabète sucré est porté. Cette proposition repose sur le fait que les auteurs mettent en doute la motivation des patients pour le suivi des mesures diététiques. Ils pensent donc que l’observance sera faible et que les résultats des régimes et de l’exercice physique seront peu convaincants. Dans ces conditions, ils préfèrent anticiper un échec programmé et initier un traitement pharmacologique d’emblée. La metformine, médicament peu onéreux et dont l’efficacité est prouvée (baisse de l’HbA1c de l’ordre de 1,5 %) leur paraît donc la médication de choix en première intention.

Étape 2

Si l’objectif n’est pas atteint (HbA1c au-dessus de 7 %), le traitement doit être intensifié avec deux options :

association d’une sulfonylurée à la metformine ;
initiation d’un traitement insulinique associé à la metformine sous forme d’une injection d’insuline basale 1 fois par jour.

Le passage à la 2e option peut être réalisé après une période d’essai avec la première option.

Étape 3

En cas d’échec de l’étape 2 (HbA1c qui reste au-dessus de 7 %), il convient de proposer d’optimiser l’insulinothérapie avec des schémas basal-bolus.

Plan B

Dans le plan B, les auteurs proposent des schémas thérapeutiques qui incluent des médicaments pour lesquels l’efficacité n’est, d’après eux, pas totalement prouvée.

Étape 1

Elle reste identique à celle du plan A.

Étape 2

L’étape 2 intègre la pioglitazone (Actos ) et les analogues du GLP-1. Les auteurs proposent deux options en première intention :

metformine + glitazone ;
ou metformine + analogues du GLP-1.

Les moyens du choix entre ces deux options ne sont précisés nulle part. En deuxième intention, en cas d’échec de la 1re option, les auteurs proposent de renforcer le traitement en choisissant soit une trithérapie (metformine + pioglitazone + sulfonylurée), soit une association metformine + insuline basale. Les auteurs suggèrent que l’option metformine + insuline basale ne soit choisie qu’après l’essai de la trithérapie orale.

Étape 3

Elle est identique à celle du plan A.

Analyse critique

En conclusion, les auteurs proposent deux plans : un plan A utilisant des médicaments bien validés et un plan B intégrant des médicaments qu’ils considèrent comme moins validés. Ces recommandations appellent de notre part plusieurs commentaires.

Certains médicaments sont carrément exclus des arbres décisionnels : les inhibiteurs des alphaglucosidases parce que les auteurs les considèrent comme peu efficaces, la rosiglitazone parce qu’elle a été prise dans la tourmente de la méta-analyse de Nissen [64], les inhibiteurs des DPP-4 et les glinides parce qu’ils n’ont fait l’objet d’aucun essai thérapeutique à long terme prouvant leur efficacité en termes de diminution de risque cardiovasculaire. À notre avis, tous ces arguments sont un peu spécieux. Les inhibiteurs des alphaglucosidases, même s’ils restent peu efficaces, peuvent toujours aider à améliorer l’HbA1c quel que soit le stade de la maladie. La rosiglitazone aurait dû bénéficier du principe de présomption d’innocence avant d’être mise en garde à vue. Ceci est d’autant plus vrai que les résultats définitifs de l’étude RECORD [67] ont infirmé les conclusions de la controversée méta-analyse de Nissen [64]. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont l’avantage d’être des insulinosécrétagogues glucodépendants [41]. Dans ces conditions, ils ne comportent pas de risque hypoglycémique. À la lumière des résultats de l’étude ACCORD [23] et du risque engendré par les thérapeutiques trop intensives, ils méritent d’avoir une place dans le traitement du diabète de type 2. C’est ce que nous développerons dans un chapitre ultérieur consacré à notre propre vision des choses.

La proposition de deux plans A et B ne peut qu’entretenir la confusion, d’autant plus que les auteurs n’expliquent pas dans quelle situation il est préférable d’utiliser l’un plutôt que l’autre.

Le plan A n’est rien d’autre qu’un retour vers le passé, à une époque qui date de plus de 30 ans et où les seuls médicaments antidiabétiques étaient la metformine, les sulfonylurées et l’insuline. Ce retour en arrière marque la méfiance des auteurs à l’égard des nouvelles thérapeutiques et leur peu de confiance dans leur efficacité. Cette attitude est peut-être recevable, mais pour cela elle devrait être argumentée en démontrant point par point que les nouveaux médicaments n’apportent aucun bénéfice supplémentaire par rapport aux anciens. Ceci revient à réfuter ou à contester les résultats de tous les essais qui ont été faits avec la plupart des nouvelles classes thérapeutiques développées au cours des dernières années. Une telle attitude nous paraît pour le moins exagérée, même s’il est normal que la commercialisation de nouveaux médicaments fasse l’objet de débats.

Stratégie thérapeutique proposée par DeFronzo

En s’appuyant sur des considérations physiopathologiques, DeFronzo a proposé un nouvel algorithme thérapeutique [19]. Celui-ci court-circuite l’approche séquentielle proposée par l’HAS [4] et par le consensus ADA/EASD [3]. Dans une même étape, DeFronzo propose de traiter à la fois l’insulinorésistance, les troubles de l’insulinosécrétion et de préserver la fonction bêta-langerhansienne. Sa stratégie thérapeutique consiste donc à proposer d’emblée un traitement combinant les mesures hygiénodiététiques et trois traitements pharmacologiques :

la metformine pour traiter l’insulinorésistance ;
les thiazolidinediones pour traiter l’insulinorésistance et pour préserver la fonction bêta-langerhansienne ;
l’exenatide (analogue du GLP-1) pour stimuler l’insulinosécrétion résiduelle, pour préserver la fonction bêta-langerhansienne, et éventuellement pour faciliter la régénération des cellules bêta.

Ce schéma thérapeutique appelle au moins deux réserves. La première repose sur le fait qu’il s’appuie sur l’action potentielle des thiazolidinediones et des analogues du GLP-1 en tant qu’agents ayant la capacité de préserver ou de régénérer les cellules bêta-langerhansiennes [73, 74, 75, 76]. Cette propriété est loin d’être démontrée. Le schéma thérapeutique proposé reste donc un pari qui de plus est onéreux. En effet, la deuxième réserve tient au fait qu’une prise en charge associant trois traitements pharmacologiques dès le diagnostic de la maladie va impliquer un surcoût thérapeutique important surtout avec des substances comme les analogues du GLP-1. Au risque de nous tromper, il paraît peu vraisemblable que des organismes payeurs, qu’ils soient publics ou privés, donnent leur caution à ce type de traitement en l’absence de preuves évidentes sur les effets bénéfiques escomptés. De plus, est-il vraiment raisonnable de proposer un traitement au long cours et dès le départ avec des analogues du GLP-1 dont les effets indésirables à long terme ne sont pas connus ?

Stratégie thérapeutique par étapes fondée sur le raisonnement et sur l’utilisation optimale de l’arsenal thérapeutique [37, 77]

Les stratégies thérapeutiques que nous venons d’évoquer présentent de nombreuses lacunes. La plus importante est qu’elles n’intègrent pas l’ensemble des nouvelles thérapeutiques, soit parce que les recommandations n’ont pas été actualisées (HAS) [4], soit parce que, de manière délibérée, les auteurs considèrent que les effets des nouvelles thérapeutiques ne sont pas suffisamment validés [3]. Notre opinion est que toutes les thérapeutiques doivent être utilisées. Cette opinion repose sur le fait qu’un nombre trop important de diabétiques garde un équilibre glycémique insuffisant. Dans ces conditions, aucun moyen thérapeutique ne devrait être négligé. Rappelons que le choix des stratégies thérapeutiques du diabète de type 2 devrait être fait avec un double regard [37, 77] :

est-il préférable de choisir un insulinosensibilisateur ou un insulinosécrétagogue ?
est-il préférable de choisir un médicament de l’hyperglycémie basale ou un médicament de l’hyperglycémie postprandiale ?

Pour chacun de ces choix, il convient de disposer d’outils faciles à mettre en œuvre et ne nécessitant pas d’explorations complexes. Comme nous l’avons indiqué plus haut et comme nous l’avons rappelé dans le Tableau 7.8, nous disposons actuellement d’un arsenal thérapeutique assez large au sein duquel le médecin peut trouver le médicament le plus approprié chez un patient donné à un stade défini de sa maladie. C’est pour cette raison que nous utilisons un algorithme ne négligeant aucun des traitements disponibles avec le positionnement le plus judicieux possible dans l’arbre décisionnel (Fig. 7.24.).



Fig. 7.24.


Fig. 7.24. Algorithme thérapeutique dans le diabète de type 2. Cet arbre décisionnel comprend trois étapes :
à l’étape 1, le choix naturel est la metformine ;
à l’étape 2, le choix est entre un deuxième insulinosensibilisateur (glitazone) ou un insulinosécrétagogue (gliptine, glinide ou sulfonylurée). Le choix devrait être dicté par l’insulinosécrétion résiduelle estimée à partir du profil glycémique 4 points. Si l’insulinosécrétion résiduelle est trop altérée, il faut envisager un traitement insulinique ;
à l’étape 3 : il faut compléter la bithérapie par une trithérapie ; on peut envisager un traitement insulinique si la bithérapie ne permet pas d’atteindre les objectifs.

Aux étapes 2 et 3, le choix entre insulinosécrétagogues peut être réalisé en se basant sur le niveau de l’HbA1c : insulinosécrétagogue prandial (inhibiteur de la DPP-4) si elle est inférieure à 7,5 % ; insulinosécrétagogue basal (sulfonylurée) si elle est supérieure ou égale à 7,5 %. Les gliptines sont à mi-chemin entre les insulinosécrétagogues de type prandial et basal.
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Étape 1 : choix entre insulinosécrétagogue et insulinosensibilisateur au moment de la mise en place de la monothérapie et de manière plus générale aux stades précoces de la maladie

La metformine est généralement recommandée comme traitement de première intention au moment du diagnostic du diabète de type 2 [3]. Cette attitude nous paraît pleinement justifiée pour de multiples raisons :

sur le plan physiopathologique, la découverte du diabète sucré coïncide en général avec un emballement de la production hépatique de glucose [32], lequel est responsable de l’hyperglycémie de jeûne et de fin de nuit [35] ;
sur le plan économique, la metformine est un médicament peu coûteux et génériqué ;
sur le plan sécuritaire, la metformine n’a jamais entraîné d’effets indésirables majeurs lorsque ses contre-indications sont respectées. Le seul problème reste aujourd’hui sa mauvaise tolérance digestive chez 15 à 20 % des patients. Ce phénomène peut être évité ou minimisé en introduisant la metformine à posologie progressive ;
sur le plan pondéral, la metformine est l’un des antidiabétiques oraux qui n’entraîne pas de prise pondérale à l’inverse des glitazones et des sulfonylurées. Ceci a été clairement démontré par l’étude ADOPT [61] ;
la baisse de l’HbA1c étant de l’ordre de 1,5 % en monothérapie, ce médicament peut ramener l’HbA1c en dessous de 6,5 % tant que l’HbA1c de départ ne dépasse pas 8 %. Chez les patients dont l’HbA1c est plus basse à l’état de base, la metformine peut conduire à des HbA1c inférieures à 6 % sans risque d’hypoglycémie car elle n’agit que sur l’insulinorésistance et n’a aucun effet sur l’insulinosécrétion [2].

Lorsque la metformine entraîne des troubles digestifs trop importants, le choix peut se porter soit sur une glitazone, soit sur un inhibiteur de la DPP-4. Dans le premier cas, on agit sur l’insulinorésistance, ce qui semble être le choix le plus judicieux. Dans le deuxième cas, c’est-à-dire si l’on choisit l’inhibiteur de la DPP-4, on privilégie la stimulation de l’insulinosécrétion, l’action préférentielle sur la glycémie postprandiale et la neutralité pondérale. Les deux derniers arguments sont plus recevables que le premier.

En conclusion, les insulinosensibilisateurs, avec une mention particulière pour la metformine, devraient être les médicaments de première intention dans le diabète de type 2. Les sulfonylurées ne sont pas justifiées à ce stade de la maladie car elles risquent d’entraîner des hypoglycémies. Les inhibiteurs de la DPP-4, insulinosécrétagogues glucodépendants, ne sont indiqués en première intention qu’après les insulinosensibilisateurs.

Pour résumer la situation, on peut écrire à ce stade que le choix devrait être par ordre décroissant : metformine > glitazone > inhibiteur de la DPP-4.

Étape 2 : choix entre insulinosensibilisateur et insulinosécrétagogue après la monothérapie initiale

En cas d’échec de l’étape 1, il faut choisir un deuxième antidiabétique oral pour pratiquer une bithérapie. Si le traitement initial est la metformine, ce qui est le cas le plus fréquent, le choix pour la thérapeutique de 2e intention devrait se faire entre : ajouter un deuxième insulinosensibilisateur ou prescrire un insulinosécrétagogue. De manière simple, il est logique de choisir l’insulinosensibilisateur (glitazone) si l’on considère que l’insulinorésistance est plus importante que le déficit de l’insulinosécrétion endogène. Dans le cas contraire (prépondérance du déficit insulinique sur l’insulinorésistance), il est préférable de choisir un insulinosécrétagogue. La question posée est en apparence simple, encore faut-il proposer un test pratique pour différencier ces deux situations. Le dosage de l’insulinémie, du C-peptide plasmatique ou urinaire, la mesure du HOMA B proposé par le groupe d’Oxford en 1986 n’ont aucune valeur à l’échelle individuelle. La mesure du HOMA B, qui est le calcul du rapport insulinémie à jeun/glycémie à jeun, est uniquement valable pour des études de suivi de cohorte portant sur de grands nombres d’individus [78]. La détermination de la réponse insulinique après une charge en glucose intraveineux est une méthode trop complexe pour être proposée en routine clinique. C’est pour cette raison que nous proposons un test simple, réalisable par tout médecin : le profil glycémique 4 points dans la même journée à 8 h, 11 h, 14 h et 17 h [37, 77]. Chez un sujet déjà traité par metformine et insuffisamment contrôlé par ce traitement, deux types de profil glycémique 4 points peuvent être observés (Fig. 7.25.).



Fig. 7.25.


Fig. 7.25. Profils glycémiques 4 points chez des diabétiques de type 2 : (a) patients traités par metformine seule et qui sont plus insulinorésistants qu’insulinopéniques. Dans ce cas, il est préférable de compléter le traitement par une glitazone ; (b) patients traités par metformine seule et qui sont plus insulinopéniques qu’insulinorésistants. Dans ce cas, il est préférable de compléter le traitement par un insulinosécrétagogue.
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Le premier correspond à un profil qui s’améliore au cours de la journée, avec des glycémies qui sont globalement plus élevées dans la 1re partie de la journée (8 h et 11 h) que dans la 2e partie (14 h et 17 h). Ce type de profil est caractéristique d’un sujet qui est plus insulinorésistant qu’insulinopénique. L’amélioration des glycémies au cours de la journée, en particulier dans les périodes postprandiales (14 h) et postabsorptives (17 h) qui suivent le déjeuner, est la conséquence de deux phénomènes :

la variation spontanée de l’insulinorésistance qui passe par un maximum en fin de nuit pour atteindre un minimum en fin d’après-midi [34] ;
l’hyperinsulinisme absolu réactionnel à l’insulinorésistance qui entraîne une décharge insulinique retardée et excessive après un repas contenant des glucides [68].

Ce dernier phénomène explique que les glycémies soient plus basses 2 à 5 heures après le repas que dans la période qui le précède. Ce phénomène est particulièrement marqué après le déjeuner qui associe hyperinsulinisme postprandial et amélioration postprandiale de l’insulinorésistance. Ce premier type de profil conduit naturellement à prescrire un deuxième insulinosensibilisateur, en l’occurrence une glitazone puisque c’est l’insulinorésistance qui est prépondérante.

Le deuxième type de profil diurne est caractérisé par une dégradation des glycémies au cours de la journée. Dans ce cas, les glycémies de 2e partie de journée (14 h et 17 h) sont globalement plus élevées que celles de 1re partie de journée (8 h et 11 h). Ce profil correspond en général à un déficit insulinique prédominant par rapport à l’insulinorésistance [37, 77]. Dans ce cas, la réponse insulinique qui suit le déjeuner est trop altérée pour compenser la montée glycémique secondaire à l’absorption des glucides ingérés au moment du repas. L’excursion glycémique postprandiale devient plus ample et plus durable avec pour conséquence une hyperglycémie qui s’étale sur la plus grande partie de l’après-midi. Ce type de profil devrait conduire à choisir en deuxième intention un insulionsécrétagogue pour tenter de réactiver l’insulinosécrétion résiduelle.

Lorsque le profil glycémique oriente le choix vers un insulinosécrétagogue, l’étape ultérieure est de choisir entre un insulinosécrétagogue glucodépendant (type inhibiteur de la DPP-4), agissant sur l’hyperglycémie postprandiale, ou non glucodépendant (type sulfonylurée ou glinide), agissant plutôt sur l’hyperglycémie basale. Ce choix peut être fait grâce à l’HbA1c. Comme nous l’avons indiqué dans un autre chapitre de cet ouvrage, l’HbA1c permet d’évaluer les contributions respectives de l’hyperglycémie postprandiale et de l’hyperglycémie basale : prédominance du postprandial sur le basal quand l’HbA1c est inférieure à 7,5 % et prépondérance du basal sur le postprandial quand elle est supérieure à 7,5 % [79]. Compte tenu de cette observation, une HbA1c comprise entre 6,5 et 7,5 % chez un diabétique déjà traité par metformine et pour lequel on a porté l’indication d’insulinosécrétagogue grâce au profil glycémique 4 points devrait bénéficier d’un traitement par gliptine. En revanche une sulfonylurée ou un glinide sont plus appropriés quand l’HbA1c est supérieure à 7,5 %.

Étape 3

Elle correspond à l’échec de la bithérapie. Si les objectifs de glycémie et d’HbA1c ne sont pas atteints avec les associations proposées à l’étape 2, il convient de renforcer le traitement. Si le sujet est déjà traité par une association metformine-glitazone, la seule trithérapie possible est d’ajouter un insulinosécrétagogue. À ce stade, on doit à nouveau se poser la question du choix entre un insulinosécrétagogue agissant sur l’hyperglycémie basale ou sur l’hyperglycémie postprandiale. Comme dans l’étape 2, c’est l’HbA1c qui permet de guider ce choix selon qu’elle est inférieure ou supérieure à 7,5 %. Si le taux de l’HbA1c est compris entre 6,5 et 7,5 %, il est préférable d’orienter la prescription vers un inhibiteur de la DPP-4 [79]. Si le taux est supérieur à 7,5 %, le thérapeute devrait plutôt choisir une sulfonylurée ou un glinide [79]. Si le sujet est déjà traité par une association metformine et insulinosécrétagogue et si le traitement est insuffisant, la trithérapie consiste à ajouter une glitazone.

Étape 4

Lorsque la trithérapie metformine + glitazone + insulinosécrétagogue ne permet pas d’atteindre les objectifs, on peut considérer que l’on se trouve au stade de l’échec secondaire des antidiabétiques oraux. Notre opinion est qu’il est préférable de ne pas différer l’insulinothérapie en cherchant des prétextes multiples du type : l’insuline fait prendre du poids, l’insuline risque de provoquer des hypoglycémies, l’insuline rend la thérapeutique plus difficile et oblige à augmenter l’autosurveillance glycémique. Ce type d’argument conforte à la fois le médecin et le patient pour retarder une insulinothérapie que l’on sait inéluctable. Maintenir un diabétique sous trithérapie orale avec un contrôle glycémique insuffisant comporte le risque de voir se développer ou s’aggraver les complications diabétiques. Initier une insulinothérapie le plus rapidement possible est donc la meilleure attitude. À ce stade, il est toutefois possible d’envisager au moins de manière transitoire un traitement par les analogues du GLP-1.

Stratégies thérapeutiques : quelques remarques supplémentaires

L’algorithme thérapeutique que nous avons proposé Fig. 7.24. appelle cependant quelques remarques supplémentaires.

À partir de quel niveau peut-on considérer que le malade est insuffisamment contrôlé ?

Si l’on se réfère aux recommandations américaines ADA [10], c’est lorsque l’HbA1c dépasse 7 % qu’il faut envisager de renforcer le traitement en passant de l’étape en cours à la suivante. Si l’on se réfère aux recommandations internationales (IDF) [9, 15] et françaises (HAS) [4], c’est à partir de 6,5 % qu’il faut passer à l’étape ultérieure. Nous avons vu malgré tout que le seuil d’intervention peut varier en fonction du stade évolutif du patient dans le continuum de sa maladie. Si nous revenons sur les recommandations de l’HAS [4], le seuil d’intervention peut être 6,5 % (voire 6 %) aux stades précoces pour devenir 7 % (voire 8 %) aux stades plus avancés de la maladie.

Pour simplifier, deux conditions doivent être remplies :

il faut que les seuils d’intervention et les cibles soient fixés au même niveau quel que soit le choix qui a été fait. Nous avons démontré qu’un seuil d’intervention inférieur à une cible conduit à des situations indécidables. Un seuil d’intervention doit, en toute logique, être supérieur à une cible, mais alors le médecin est confronté à deux valeurs de référence différentes : le seuil d’intervention et la cible à atteindre. Le mieux pour simplifier la tâche du thérapeute est de fixer ces deux valeurs au même niveau ;
il faut que les valeurs fixées pour les seuils d’intervention et les cibles soient réalistes et non dangereuses. À ce jour, deux cibles d’HbA1c sont retenues : 6,5 % pour l’IDF et l’HAS [4, 9] et 7 % pour l’ADA [10]. La cible 6 % semble avoir été invalidée par l’étude ACCORD [23]. La meilleure solution ne serait-elle pas de moduler les cibles en fonction de plusieurs paramètres : l’âge du sujet, la durée de son diabète, la présence ou l’absence de complications cardiovasculaires, le type de traitement selon que le patient est traité avec des médicaments pouvant ou non provoquer des événements hypoglycémiques ? Une cible moyenne de 7 % pourrait être souhaitable pour les personnes suivantes : âge moyen, durée de diabète pas trop ancienne, complications cardiovasculaires minimes, risque modéré d’hypoglycémies. Une cible plus basse de 6,5 % serait indiquée chez les patients relativement jeunes, ayant un diabète assez récent, sans complications cardiovasculaires et traités par des médications dépourvues de risque hypoglycémique. Une cible plus élevée de 8 % pourrait être retenue chez les patients âgés, ayant un diabète ancien, porteurs de complications cardiovasculaires avancées ou sévères et soumis à des traitements susceptibles d’entraîner des hypoglycémies fréquentes ou sévères [80].

L’acarbose n’apparaît pas dans cet arbre décisionnel. Ce médicament peut en fait être utilisé à toutes les étapes de la maladie en addition aux autres médications dès que le thérapeute a le sentiment que les glycémies postprandiales sont mal contrôlées.

Les analogues du GLP-1 ayant un mode d’action voisin de celui des inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être positionnés aux mêmes endroits de l’arbre décisionnel que cette classe de médicaments. Actuellement, ils ne sont positionnés officiellement, tout au moins en France, qu’en tant que thérapeutique alternative à l’insulinothérapie quand le traitement oral à dose maximale tolérée ne permet pas d’atteindre les objectifs thérapeutiques. Ce positionnement est parfaitement justifié, à condition que l’utilisation des analogues du GLP-1 ne soit pas un prétexte supplémentaire pour retarder une insulinothérapie qui devient incontournable. À notre avis, l’insulinorequérance vraie des diabétiques de type 2, qui ont atteint un degré d’insulinopénie sévère, doit être traitée par l’insuline et ne doit pas faire l’objet de tergiversations au cours desquelles on avance de « pseudobonnes » raisons pour retarder l’insulinothérapie [69].

La glycémie de 17 h ou de fin d’après-midi devrait être mesurée pour vérifier la sécurité d’un traitement par antidiabétiques oraux [81].

Les glinides et les sulfonylurées sont les deux classes d’antidiabétiques oraux qui peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour éviter ce type d’effet néfaste, il convient de démarrer les traitements par sulfonylurées et glinides à une dose faible. La posologie du traitement doit être augmentée progressivement. Une phase de titration est donc indispensable jusqu’à ce que la glycémie de fin d’après-midi soit « clampée » entre deux limites : 0,80 et 1,10 g/L. Cette glycémie de fin d’après-midi correspond avec la glycémie de milieu de nuit à l’un des deux nadirs glycémiques de la journée [36]. Si elle reste au-dessus de 0,80 g/L, le risque d’hypoglycémie devient faible. Une glycémie de fin d’après-midi à 1,10 g/L correspond en général à une HbA1c de l’ordre de 7 %. En conclusion, en clampant la glycémie de fin d’après-midi entre 0,80 et 1,10 g/L, le thérapeute est quasiment sûr d’éviter la survenue d’hypoglycémie, tout en s’assurant d’un contrôle glycémique satisfaisant.

Avenir des antidiabétiques oraux
Commentaires et point de vue du Pr Serge Halimi

Compte tenu de la rapidité de l’évolution des concepts thérapeutiques, il est difficile de faire des pronostics précis sur ce que sera le paysage du traitement du diabète de type 2 par les antidiabétiques oraux. Les glitazones feront-elles encore partie de l’arsenal thérapeutique dans quelques années ? Les sulfonylurées et les glinides ne seront-ils pas de plus en plus supplantés par les nouveaux insulinosécrétagogues glucodépendants : analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 ? Il est en revanche évident que ces deux dernières classes de médicaments devront être positionnées beaucoup plus clairement dans les arbres décisionnels. Il est par ailleurs probable que le passage à l’insulinothérapie devra être décidé beaucoup plus tôt dans l’histoire du diabète de type 2. Lorsque l’insulinothérapie sera décidée, quels antidiabétiques oraux devront être maintenus et lesquels devront être évités ? Nous tentons de répondre à cette question dans le début du chapitre 7. Pour l’instant, la metformine, « vieux produit », reste une valeur sûre dans le traitement de première intention du diabète sucré [3]. À ce jour, elle paraît indétrônable dans cette position. Enfin pour conclure ce chapitre, nous insisterons sur un point qui nous paraît capital : les traitements pharmacologiques n’exercent leur effet maximum que si les mesures hygiénodiététiques sont observées au moins de manière partielle. Les mesures nutritionnelles et l’activité physique restent incontournables dans l’approche thérapeutique du diabète de type 2.

Commentaire
Le chapitre sur les traitements par les antidiabétiques oraux est essentiel pour guider les choix thérapeutiques dans le diabète de type 2, un des domaines où l’auteur excelle. Les professionnels de santé en charge des recommandations reconnaîtront tous cette légitimité et approuveront certainement la plus grande partie de ce texte.
La thérapeutique par les antidiabétiques oraux implique :
de bien connaître les désordres physiopathologiques qui conduisent à l’hyperglycémie du diabète de type 2 ;
de connaître le mode d’action des diverses classes d’antidiabétiques oraux et des nouveaux traitements injectables (hors insuline), afin de les positionner à côté de la metformine et de l’insuline ;
de renforcer, sans retard, les traitements en initiant des bi ou trithérapies plus précoces afin de lutter contre l’inertie thérapeutique encore trop répandue (45 % des diabétiques à plus de 7 % d’HbA1c sont en monothérapie dans notre pays) ;
de réaliser une autosurveillance glycémique bien construite pour comprendre le trouble qui prédomine chez un patient donné, pour guider les choix thérapeutiques et pour prévenir certains effets indésirables (hypoglycémies) ;
de mettre en route des schémas simples avec des seuils et des objectifs bien définis ;
de nuancer les objectifs en fonction de l’état du patient et des résultats des grandes études.
Nous pensons que de nombreux spécialistes partageront l’idée que les recommandations récentes (celles de l’ADA-EASD) sont particulièrement passéistes. Leur niveau de preuve reste insuffisant. L’exclusion de tous les nouveaux traitements n’est ni justifiée ni acceptable. Le principe de précaution et la dimension médico-économique sont hautement légitimes mais ils sont insuffisants. Qu’a-t-on utilisé durant 50 années sinon des classes thérapeutiques sans certitude de sécurité d’emploi ? Metformine et sulfamides hypoglycémiants auraient-ils, aisément, obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2009 ?
Certains points méritent dépendant une analyse plus approfondie.
Les contributions des auteurs de ce chapitre les autorisent plus que bien d’autres à s’exprimer sur les stratégies thérapeutiques du diabète de type 2. Leurs travaux ont éclairé d’un jour nouveau la signification des glycémies basales, postprandiales et postabsorptives. Ceci conduit à proposer pour chaque diabétique une stratégie sur mesure fondée en particulier sur l’analyse de l’insulinorésistance ou des troubles insulinosécrétoires. Cette stratégie repose non seulement sur le phénotype clinique des patients, mais également sur les profils glycémiques 4 points (à jeun, fin de matinée, milieu d’après-midi, avant le dîner). L’analyse de ces profils, reflet de la physiopathologie, a permis aux auteurs de ce chapitre de développer une argumentation basée sur le mécanisme de chaque classe thérapeutique y compris les plus récentes. Tout ceci a conduit à des algorithmes solides et pertinents que nous partageons pour l’essentiel.
Toutefois il est possible d’émettre quelques réserves que nous énoncerons sous forme de questions. Tous les professionnels de santé ont-ils la disponibilité et la compétence pour accomplir une telle démarche ? Les possibilités stratégiques ne sont-elles pas trop nombreuses ? Est-il réaliste d’imaginer que le médecin généraliste, qui ne soigne pas que des diabétiques, parviendra à prendre en considération tous ces attendus, bien qu’ils soient pertinents ?
Certains patients sont de toute évidence soit très insulinopéniques soit très insulinorésistants. Le poids du patient, l’histoire et l’évolution de sa maladie et le degré de ses désordres glycémiques suffisent dans la majorité des cas à sélectionner le trouble prédominant, celui de la sécrétion insulinique ou celui de l’insulinosensibilité, en sachant qu’ils sont souvent présents tous les deux. L’association de classes agissant en synergie n’est-elle pas toujours nécessaire ?
La durée des effets des différentes classes thérapeutiques ne devrait-elle pas être plus prise en considération ?
L’opposition entre insulinosécrétagogues agissant sur la glycémie basale (sulfamides hypoglycémiants) et insulinosécrétagogues agissant principalement sur la glycémie postprandiale (gliptines) est-elle clairement démontrée ? La faible baisse de l’HbA1c observée avec les médicaments agissant sur la voie du GLP-1 n’est-elle pas due essentiellement au fait que les travaux récents ont été réalisés chez des patients mieux contrôlés au départ ?
Peut-on vraiment considérer que les analogues du GLP-1 sont simplement l’équivalent des gliptines ? Leurs effets pondéraux favorables les différencient des gliptines et leur place pourrait être beaucoup plus étendue à l’avenir.
Le choix des incrétinomimétiques (analogues du GLP-1) ou des incrétinomodulateurs (gliptines) ne devrait-il pas reposer essentiellement sur le risque hypoglycémique qui est particulièrement marqué chez les diabétiques de type 2 âgés ? Il est dommage que les médicaments agissant par la voie des incrétines n’aient pas été retenus dans les dernières recommandations de l’ADA/EASD et que leurs auteurs soient restés sur des concepts un peu rétrogrades.
Le choix proposé, parmi les bithérapies, d’une association metformine-glitazone chez les obèses insulinorésistants, quoique guidée par un bon rationnel pathogénique, se heurte en pratique aux effets pondéraux majeurs fréquemment rencontrés. Cet effet délétère devrait être davantage développé dans les recommandations.
En somme, ce chapitre brillant se heurte à un obstacle incontournable qui va s’accentuer avec la venue sous peu de nouvelles classes thérapeutiques. Le rationnel qui guide les choix et les stratégies sont et seront de moins en moins simples. La rédaction de recommandations lisibles, compréhensibles et faisables deviendra presque impossible. Il conviendra d’éviter les empilements thérapeutiques abusifs qui retardent les bonnes décisions, en particulier le passage à l’insuline.
Pour cela, il faudra que le diabétologue puisse exercer son art et sa spécialité apprise longuement en essayant de l’appliquer au plus grand nombre de patients. En fait, il devra choisir pour son patient le meilleur médicament au moment le plus judicieux dans l’évolution de sa maladie. Un vrai parcours de soin irremplaçable. Ceci aurait pu figurer et être écrit dans ce très beau chapitre.
Pr Serge Halimi

Références

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